研究者詳細 - 堀　里子

総説・解説等 - 堀　里子

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【薬物動態】臨床編　薬物相互作用とマネージメント

堀里子, 澤田康文

治療学（ライフサイエンス出版(株)） 43 （ 12 ） 1328 - 1332 2009年12月

ISSN 0386-8109

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　アリスキレンと食事

澤田康文, 堀里子

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 12 ） 3095 - 3097 2009年12月

ISSN 0287-4741

高血圧症治療薬であるアリスキレン(ラジレス錠150mg)を食後投与した時の血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)および最高血中濃度(Cmax)は、空腹時投与に比べて、大きく低下することが報告されている。食事摂取によるバイオアベイラビリティの低下の要因として、小腸における分泌、肝臓における胆汁排泄過程を担うP-糖タンパク質への影響も示唆されるが、機構は全く不明である。アリスキレン服用時期は患者ごとに食後または食前(空腹時)のいずれかに規定し、原則として毎日同じ条件で服用するよう指導する必要がある。さらに、アリスキレンは、食前(空腹時)投与で食後投与に比べ血中濃度が高くなること等を踏まえ、基本的には食後投与での開始を考慮すること、アリスキレン服用時期を変更する場合には症状の変化に特に注意する必要がある。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　メルファランと食事

澤田康文, 佐藤宏樹, 堀里子

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 11 ） 2848 - 2853 2009年11月

ISSN 0287-4741

抗癌剤であるメルファランを食後に服用している場合、食事によってその吸収が低下しているため、空腹時服用に変更すると血液中濃度が上昇し、作用が増強する可能性がある。メルファランは小腸からアミノ酸と同様に担体を介したルートでエネルギー依存的に吸収され、L-ロイシンなどのアミノ酸存在下で阻害される。従って、蛋白食によって生成したアミノ酸がメルファランの消化管吸収を低下させる可能性がある。メルファランの服用タイミング(食後、食前など)は、医療用医薬品添付文書では特に指示されていない。消化器症状回避や服薬コンプライアンス改善の観点から、食後服用が適当な場合が多いと考えられる。食後のメルファラン服用で十分な治療効果が得られている時に空腹時服用に突然切り替えると、その吸収促進作用により血液中濃度の上昇や副作用などが起こる可能性があるので注意が必要である。また、メルファランによる治療を行っている時は、高蛋白食の過量摂取、あるいは治療中の食事の内容の大きな変化は控えることが望ましい。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　ラパチニブと食事

澤田康文, 堀里子

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 10 ） 2595 - 2599 2009年10月

ISSN 0287-4741

抗悪性腫瘍剤ラパチニブの体内動態は食事の影響を受け、バイオアベイラビリティの増加が認められている。このため、ラパチニブは食事の前後1時間以内の服用を避けて毎日決められた時間に経口投与する。一方、ラパチニブと併用して投与される抗悪性腫瘍剤カペシタビンは、食後30分以内に1日2回投与される薬剤である。(14日間または21日間連日経口投与し、その後7日間休薬。これを1コースとして投与を繰り返す)。ラパチニブとカペシタビンを併用している患者には、食事摂取と両薬剤服用のタイミングについて十分な説明を行い、規則正しく服薬してもらうことが重要である。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　メルカプトプリンと食事(牛乳)

澤田康文, 三木晶子, 江頭あゆ子, 堀里子

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 9 ） 148 - 152 2009年09月

ISSN 0287-4741

白血病治療薬であるメルカプトプリンと牛乳を同時に摂取すると、牛乳に含まれるキサンチンオキシダーゼによりメルカプトプリンの代謝が亢進され、メルカプトプリンの治療効果が減弱する可能性がある。相互作用の程度は牛乳の種類や量により異なるが、この相互作用回避のためには、念のためメルカプトプリンと牛乳を時間差で摂取するか、5分間程度牛乳の煮沸を行うのが有効であると考えられる。メルカプトプリン投与中に牛乳を摂取する場合には、治療効果をモニターしながら、可能な限り、おのおのを時間差で摂取するなどの配慮が必要であろう。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　硫酸モルヒネ製剤と食事

澤田康文, 堀里子

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 8 ） 137 - 139 2009年08月

ISSN 0287-4741

持続性癌疼痛治療剤である硫酸モルヒネ製剤(ピーガード錠)を、高脂肪食摂取20分後(食後)に単回投与した場合、空腹時投与と比べてモルヒネのCmax(最高血漿中濃度)が約1/2と大きく低下し、さらにTmax(最高血漿中濃度到達時間)は遅延した。この食事による血液中濃度の低下のメカニズムは全く分かっていない。また、ピーガード錠を軽食摂取60分前に投与した場合、食事の影響を受けなかったが、軽食摂取30分前投与では空腹時投与と比べて血漿中モルヒネ濃度の低下が見られている。以上より、ピーガード錠は1日1回食間に経口投与することと添付文書に記載されている。つまり、ピーガード錠の投与後1時間は、食事を控える必要がある。(著者抄録)

「薬が効かない」を科学する　薬物相互作用で起こる「薬が効かない」現象

堀里子, 澤田康文

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 5 ） 1407 - 1416 2009年05月

ISSN 0287-4741

薬物相互作用で起こる「薬が効かない」現象は、血中薬物濃度の低下による作用減弱(薬物動態学的相互作用)と薬の作用部位で起きる作用減弱(薬力学的相互作用)に分けられる。前者は、薬の吸収低下や代謝・排泄亢進によって起こる相互作用であり、小腸や肝臓における代謝酵素や排出トランスポーターの誘導、小腸における取り込みトランスポーターの阻害や薬物同士のキレート形成等のさまざまなメカニズムによって引き起こされる。後者は、薬の標的部位で直接生じる作用減弱であり、標的分子となる酵素や受容体等が阻害されることによって起こる。これらの相互作用は時間をずらして回避できる場合もあれば、中止後にしばらく影響が残る場合もある。相互作用を回避するために、メカニズムに基づき「薬が効かない」現象をとらえることが重要である。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　セレギリンと食事

澤田康文, 堀里子

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 5 ） 1422 - 1426 2009年05月

ISSN 0287-4741

パーキンソン病治療薬であるセレギリン経口投与後のCmax(最高血漿中濃度)、AUC(血中濃度-時間曲線下面積)は、空腹時服用に比べて食後服用において、それぞれ平均3倍、4倍に増加したが、セレギリンの代謝産物(N-デスメチルセレギリン、L-アンフェタミン、L-メタンフェタミン)の血漿中濃度に有意な変化は認められなかった。また、セレギリンと各代謝産物の半減期には、食事摂取によって有意な変化は観測されなかった。一方、各代謝産物/セレギリン比は、食事摂取によって半分以下に低下していることから、見かけ上、食事摂取によってセレギリンの代謝が抑制された可能性がある。すなわち、セレギリンは低バイオアベイラビリティの薬剤であり、食事摂取によって消化管血流量が増加したため、肝臓内へ一気に薬剤が出現することによってセレギリンの代謝が飽和した可能性が考えられる。セレギリンの服用時期は食後に設定されている。従って、空腹時に服用した場合、セレギリンの血中濃度は大きく低下する可能性があることから、十分な治療効果を得るために食後服用は遵守すべきであろう。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　エキセメスタンと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 4 ） 1199 - 1201 2009年04月

ISSN 0287-4741

アロマターゼ阻害剤/閉経後乳癌治療剤であるエキセメスタン錠を食後服用した場合には、空腹時服用に比べて最高血漿中濃度到達時刻(Tmax)は遅延し、最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)は上昇する傾向にある。Tmaxの延長傾向は、食事摂取による胃排出時間の遅延を反映していると考えられる。一方、食事摂取による血漿中濃度の上昇のメカニズムの詳細は分かっていない。一つの要因として、食事摂取によって消化管や肝臓の血流速度が一過的に増加することが考えられている。ヒトでのデータはないが、エキセメスタンのバイオアベイラビリティは、ラットやイヌにおいて1.9〜5.0%と、低値であることが知られている。すなわち、摂食によって血流が増加すると、消化管吸収が増加するとともに肝臓への薬剤の流入速度が増大するため、初回通過代謝が飽和して、肝通過率が増加する、というメカニズムが考えられる。なお、食事による血漿中濃度の上昇が臨床的に意味のある現場かどうかは、現時点で不明である。しかし、エキセメスタンの用法・用量は「通常、成人にはエキスメスタンとして1日1回25mgを食後に経口投与する。」となっていることから、空腹時に服用した場合、血漿中濃度が低下し、治療効果が減弱する可能性も考えられる。さらに、エキセメスタンには消化器系副作用があることなども併せて考えれば、エキセメスタンは食後に服用する必要があるだろう。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　ゲフィチニブと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 3 ） 972 - 975 2009年03月

ISSN 0287-4741

ゲフィチニブ250mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与すると、空腹時に投与した場合と比べて、Cmax(最高血中濃度)とAUC(血中濃度-時間曲線下面積)0-∞は増大するが、Tmax(Cmax到達時間)とT1/2β(消失相の半減期)は影響を受けない。すなわち、高脂肪食摂取によって、ゲフィチニブの消化管吸収速度は変わらないが、吸収率が上昇する。これは、食後においては、消化管内容物が多く、胆汁酸や脂肪の量も多いために、吸収部位である小腸における薬剤の溶解性が上昇し、小腸での吸収が向上するためと考えられる。ゲフィチニブの用法および用量に関連する使用上の注意には、「日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい。」との記載がある。さらに、空腹時に投与すると血液中濃度の低下が推測されることや、消化器系副作用が生じやすくなる可能性などもあるため、食後服用が適当と考えられる。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　カペシタビンと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 2 ） 757 - 761 2009年02月

ISSN 0287-4741

抗悪性腫瘍薬であるカペシタビンを絶食時に投与すると、最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)は食後投与時に比べて増大する。しかし、カペシタビンの代謝変換(カペシタビン→5'-DFCR[5'-デオキシ-5-フルオロシチジン]→5'-DFUR[5'-デオキシ-5-フルオロウリジン]→5-FU[5-フルオロウラシル]→FBAL[α-フルオロ-β-アラニン])が進むにつれ、食事の影響は小さくなる。カペシタビンから5'-DFCRへの代謝、さらに5'-DFCRから5'-DFURへの代謝には初回通過効果が寄与していると考えられている。カペシタビンの小腸吸収は速やかなため、空腹時には一気に肝臓へ移行し、カペシタビンの代謝やそれに続く5'-DFCRの代謝が飽和し、食後服用時に比べて血漿中濃度が大きく増加したものと考えられている。これに対して、カペシタビンは胃排出律速なので、食後には小腸にゆっくりと移行して吸収されるため、肝臓での代謝は飽和しないのであろう。食事摂取の体内動態への影響は、カペシタビンにおいてはある程度観測されるが、3つの代謝産物5'-DFUR、5-FU、FBALにおいては小さなものである。しかし、カペシタビンの臨床試験は食後服用で実施されており、治療効果や有害作用が評価されている。以上の知見と、服薬コンプライアンスの維持、消化管障害の回避などの観点から、本剤は、食後に投与する必要がある。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　フロセミドと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 45 （ 1 ） 134 - 139 2009年01月

ISSN 0287-4741

ループ利尿薬であるフロセミドの吸収に対する食事の影響については、食事によりバイオアベイラビリティは「低下する」、「変化しない」との相反した報告がある。しかし、食事の影響には個人差があり、患者によっては血中濃度の低下や、これに伴う利尿効果の減弱が起こり得ることは認識すべきである。従って、フロセミド服用のタイミング(食後投与、空腹時投与)については、適正な服薬指導を行うことが必要であろう。フロセミドの医療用医薬品添付文書には、特に、食後、食間などの服薬時期の指定はない。フロセミドにおいても、服薬コンプライアンスの観点から、一般的に食後服用することが推奨されるが、食後に服用している患者に対しては、空腹時に服用すると思わぬ利尿効果の増強が起こる可能性があることから、空腹時に服用することのないように指導する必要があるだろう。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　クラリスロマイシンと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 12 ） 136 - 141 2008年12月

ISSN 0287-4741

一部のマクロライド系抗生物質の血清中濃度は、食事により大きく低下することが知られている。これは、食事による胃酸分泌の亢進、胃排泄機能の遅延の結果、胃酸による分解・不活性化を受けるためと考えられている。クラリスロマイシンについても、カプセル剤(本邦未発売)を食後に投与した場合、空腹時投与に比べ最高血中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)および尿中排泄率が有意に低下することが報告されている。これはカプセル剤が胃内で速やかに崩壊し、酸による分解を受けた結果と考えられている。しかし、本邦で発売されているクラリスロマイシンの錠剤を用いた試験では、血清中濃度はほとんど食事による影響を受けず、個体間のばらつきも少なく、また、尿中排泄率にもほとんど変化が見られなかった。本邦のクラリス錠(200mg)、クラリシッド錠(200mg)の医療用医薬品添付文書の用法用量には、食事のタイミングが記載されていない。特に、食後、空腹時の指定は必要ないと考えられるが、服薬コンプライアンスの観点から、朝、夕食後に服用することがすすめられる。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　テルミサルタンと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 11 ） 2640 - 2642 2008年11月

ISSN 0287-4741

アンジオテンシンII受容体拮抗薬である降圧薬テルミサルタンは、空腹時投与に比べて食後投与では最高血漿中濃度(Cmax)は低下し、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)は遅延するものの、血中消失半減期(T1/2)には変化は見られない。一方、血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)は食後服用で低下した。テルミサルタンの吸収速度は比較的速く、胃排出律速であると考えられる。従って、Cmaxの低下やTmaxの遅延は、食事による胃排出の遅延が原因と考えられるが、AUCの低下の理由は不明である。なお、テルミサルタンの消化管吸収機構として、トランスポーターの関与が示唆されており、食事成分によってトランスポーターの機能が影響を受けた可能性がある。以上、食後投与時と空腹時投与時では薬物動態に差異は見られるものの、ほぼ同様の降圧効果と安全性を示すものと考えられることから、食事の有無を考慮した用法の規程は必要ないと考えられた。しかし、患者の服薬コンプライアンスの維持を考えた場合、食後服用が推奨される。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　セフジニルと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 10 ） 2426 - 2429 2008年10月

ISSN 0287-4741

健常成人において、経口用第三世代セフェム系抗菌薬であるセフジニルの体内動態を検討したところ、空腹時の食後投与の間で最高血中濃度到達時間(Tmax)、腎クリアランスおよび血中消失半減期(T1/2)には両者で有意な差はみられなかったが、最高血中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)0-∞および尿中排泄率は食後投与の方が低かった。以上の結果から、食後投与では、セフジニルの消化管吸収が抑制されたため、バイオアベイラビリティが低下したと考えられる。小児においても同様な結果が報告されている。セフジニルの小腸粘膜からの吸収は比較的速やかと考えられるため、その消化管吸収は胃排出律速になっている可能性がある。従って、食後では血漿中濃度の立ち上がりが遅く、Cmaxの低下に繋がったと考えられる。(有意差はないもののTmaxは若干延長している)。AUCの低下の原因としては、セフジニルの小腸粘膜からの吸収が食事成分によって影響を受けた可能性もあるが、詳細は不明である。セフジニルの一般臨床試験においては、毎食後投与で有用性などが検討された。セフジニルの体内動態に及ぼす食事の影響は比較的小さいこと、服薬コンプライアンスの確保、消化器系副作用の回避の点からも、食後投与が一般的であろう。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　メルカプトプリン水和物と食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 9 ） 163 - 167 2008年09月

ISSN 0287-4741

急性リンパ性白血病小児患者において、食後に抗悪性腫瘍薬のメルカプトプリン水和物(6-MP)を投与した場合、絶食時に投与した場合と比較して、6-MPの血漿中濃度一時間曲線下面積(AUC)、最高血漿中濃度(Cmax)は低下し、Cmax到達時刻(Tmax)は延長するとの報告がある。これは、食事摂取による胃排出速度の遅延によるものと考えられているが、AUCの低下の理由については不明である。一方で、6-MPの体内動態には食事の影響は認められなかったとの報告もある。6-MP経口投与後の体内動態には個人差が大きく、食事摂取による影響については一定した見解は得られていない。本邦の医療用添付文書においては、食事摂取との関係での本剤の服用タイミングについては記載されていない。患者の服薬コンプライアンスが維持できる観点、消化器系副作用回避の観点から食後服用が推奨されるが、本剤投与時期と食事とのタイミングについては患者個々で総合的に判断して決定すべきであろう。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　エピナスチンと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 8 ） 141 - 143 2008年08月

ISSN 0287-4741

健康成人男子に、第二世代のH1受容体拮抗薬である抗アレルギー薬、エピナスチンを空腹時または食後に経口投与した時、血漿中濃度推移は、いずれの場合も投与後約3時間で最高血中濃度(Cmax)に達し、以後減衰した。食後投与時のCmaxは空腹時投与の約67%に低下し、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)は約62%に減少した。エピナスチンの吸収速度が比較的速く、食事摂取によって吸収速度、Cmaxが低下していること(特に30分値と1時間値が他に比べて大きく低下している)から、エピナスチンの消化管吸収は胃排出律速である可能性がある。食事摂取によってAUCが低下した原因は不明である。気管支喘息およびアレルギー性鼻炎に対しては就寝前投与で、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、痒疹、そう痒を伴う尋常性乾癬に対しては食後投与で有効性および安全性が確認されている。エピナスチンの体内動態は食事の影響を受けることを理解し、むやみに食事と服薬とのタイミングを変更することがないように、処方設計ならびに服薬指導を心がけたい。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　スプラタストと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 7 ） 157 - 159 2008年07月

ISSN 0287-4741

スプラタストは、抗アレルギー薬のなかでIgE(免疫グロブリンE)抗体・IL(インターロイキン)-4・IL-5産生抑制作用を持つTh2サイトカイン阻害薬である。スプラタストを食後30分に経口投与した後の血漿中スプラタストの濃度推移は、空腹時投与に比べて、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)の遅延ならびに最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)の大きな低下が認められた。しかし、血中消失半減期(T1/2)は食事の影響を受けなかった。食後では、薬物の胃排出速度が遅くなる傾向があり、そのため血漿中濃度推移が時間的に遅れたものと考えられる。一方、スプラタストは、食事によりバイオアベイラビリティも低下している(AUCで見ると60%低下している)が、その理由は不明である。スプラタストの用法は、食後服用と規定されている。空腹時に投与すると、血液中濃度の増加から一過的な副作用が現れることも考えられる。そのため食後服用を遵守する必要があろう。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　エパルレスタットと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 6 ） 1597 - 1600 2008年06月

ISSN 0287-4741

アルドース還元酵素阻害薬の糖尿病治療薬であるエパルレスタットを朝食後30分に経口投与すると、朝食前30分投与に比べ、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)の遅延と最高血漿中濃度(Cmax)の低下が認められる。これは、本剤の小腸からの吸収が比較的速く、胃排出律速であり、食事摂取による影響を強く受けたためと考えられる。本剤は、食前投与した場合には食後30分から1時間後には既に有効血中濃度に達しており、血糖値が上昇してくる時(例えば食後30分から1時間にピークがあるとする)に有効血中濃度以上を維持することができる。これに対して、食後投与では有効血中濃度に達するのは食後約1時間であり、本剤が有効血中濃度に達する前に血糖値が上昇してしまい、本剤の血中濃度推移と血糖値の推移に時間的ずれが生じるものと推測される。以上より、用法として、通常、本剤は毎食前に経口投与するように設定されている。(著者抄録)

薬と食の相互作用　薬と食事の相性　エルロチニブと食事

澤田康文, 堀里子, 大谷壽一

医薬ジャーナル（(株)医薬ジャーナル社） 44 （ 5 ） 136 - 139 2008年05月

ISSN 0287-4741

高脂肪、高カロリーの食後に抗癌剤であるエルロチニブを投与した場合、最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)が増加するとの報告がある。単回投与試験では、食事摂取による最高血中濃度到達時間(Tmax)の変化が見られないことから、本剤の吸収は胃排出速度の影響をあまり受けないと考えられる。一方で高脂肪、高カロリー食によりAUCが増加することから、食事中の成分によってエルロチニブ代謝が阻害され、初回通過効果が低下した可能性や、胆汁分泌の増加によって可溶化が促進された結果、リンパ系などを介した吸収が促進した可能性も考えられるが、現時点ではメカニズムは不明である。エルロチニブは、国内外とも投与量を決定した臨床試験および有効性を確認した臨床試験は、いずれも空腹時投与で実施されていることと、食事の影響を受けることから、投与時期は食事の1時間前から食後2時間までの空腹時と設定されている。(著者抄録)

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