Details of a Researcher - Takahashi, Shinichi

Papers - Takahashi, Shinichi

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【血液脳関門　分子機序から病態まで】 Neurovascular unitにおける血液脳関門の役割

高橋, 愼一

分子脳血管病 9 ( 3 ) 275 - 281 2010.07

ISSN 1346-8995

血液脳関門(BBB)は、古典的には隣接する脳血管内皮細胞間の接着に由来する物質透過性の制御機構である。近年、脳血管障害の病態を考察するツールとして提唱され広く用いられるようになったNeurovascular unit(NVU)は、ニューロンと血管内皮細胞、細胞外マトリックス、アストロサイトの機能的統合体を示す。NVUでは、BBBを内皮細胞間接着に加え、アストロサイトの足突起と血管内皮細胞、その間の基底膜細胞外マトリックスの接着を第2次バリアと考えることによって、虚血性脳損傷の更なる病態理解を進め、新しい治療法の開発につながることが期待される。(著者抄録)

脳エネルギー代謝研究の最前線ニューロンとアストロサイトのエネルギー代謝

高橋, 愼一

脳循環代謝 21 ( 2 ) 18 - 27 2010.07

ISSN 0915-9401

ヒトの脳は生理的条件下ではD-グルコースのみをエネルギー基質とし、その酸化的代謝から得られるATPで機能活動を維持している。脳のエネルギー代謝をグルコース代謝として検討すると、CMRO2とCMRglcの実測比(CMRO2/CMRglc)は約5であり、グルコースが完全な酸化的代謝でCO2に分解された際の理論値6に近く、脳のグルコース代謝は、ほとんどがエネルギー産生のための酸化的消費である。ヒト大脳皮質ではアストロサイトの数はニューロンの約1.4倍とされる。アストロサイトはニューロンと微小血管を橋渡しするように位置し、エネルギー代謝からみてもニューロンと機能的に連動し、脳血流調節にも関与する。グルコース代謝から見たニューロンとアストロサイトのエネルギー代謝において、1)エネルギー基質としてのグルコースと乳酸の選択性(preference)、2)ニューロンの活動亢進に伴って起こるエネルギー基質の供給、3)エネルギー産生を伴わないグルコース代謝、の3点を中心に現在の脳のエネルギー代謝の知見をまとめる。(著者抄録)

Risk factor profiles of stroke, myocardial infarction, and atrial fibrillation: a Japanese Multicenter Cooperative Registry

Uchiyama, S., Shibata, Y., Hirabayashi, T., Mihara, B., Hamashige, N., Kitagawa, K., Goto, S., Origasa, H., Shimada, K., Kobayashi, H., Isozaki, M. and Ikeda, Y.

J Stroke Cerebrovasc Dis 19 ( 3 ) 190 - 7 2010.05

ISSN 1052-3057

OBJECTIVE: We sought to clarify risk factor profiles and current treatment of Japanese patients with stroke, myocardial infarction (MI), and nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) using the database of the Japan Thrombosis Registry for Atrial Fibrillation, Coronary, or Cerebrovascular Events (J-TRACE). METHODS: J-TRACE is a nationwide multicenter cooperative cohort of Japanese patients with MI, stroke, and NVAF. Baseline characteristics of 8087 Japanese patients (5804 male, average age 68.7 years) with history of stroke (n=3554), MI (n=2291), or NVAF (n=2242) were analyzed. RESULTS: History of stroke (14.7%) was more frequent than history of MI (2.6%) in patients with stroke, whereas history of stroke (6.6%) was less frequent than history of MI (7.6%) in patients with MI. In patients with NVAF, history of stroke (14.3%) was far more frequent than history of MI (3.4%). Hypertension was more frequent in stroke (74.4%) than MI (62.0%) or NVAF (57.7%), whereas hypercholesterolemia, diabetes mellitus, and cigarette smoking were more prevalent in patients with MI (56.1%, 35.1%, and 33.3%, respectively) than in those with stroke (35.7%, 22.4%, and 19.7%, respectively) or NVAF (26.9%, 17.2%, and 16.1%, respectively). Alcohol consumption (34.9%) and obesity (body mass index>25) (32.8%) were most common in patients with NVAF. In all patients, nonmedication rates were higher in patients with hypercholesterolemia (29.8%) or diabetes (36.9%) than in those with hypertension (9.5%). Warfarin was used in 58.9% of patients with low-risk and 75.4% with high-risk NVAF. CONCLUSION: Risk factor profiles and their modification were not similar among patients in Japan with MI, stroke, and NVAF, although they share a high risk of thrombotic events.

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【神経内科の病気のすべて】神経内科の病気を理解するための基礎知識　神経機能解剖　大脳、小脳、脳幹　脊髄、末梢神経、筋、脳脊髄血管

高橋, 愼一

からだの科学 ( 265 ) 6 - 16 2010.05

ISSN 0453-3038

Sex-related differences in the risk factor profile and medications of patients with atrial fibrillation recruited in J-TRACE

Inoue, H., Nozawa, T., Hirai, T., Goto, S., Origasa, H., Shimada, K., Uchiyama, S., Hirabayashi, T., Koretsune, Y., Ono, S., Hasegawa, T., Sasagawa, Y., Kaneko, Y. and Ikeda, Y.

Circ J 74 ( 4 ) 650 - 4 2010.04

ISSN 1346-9843

BACKGROUND: Clinical characteristics, including risk factors for thromboembolism, and medications differ between men and women with atrial fibrillation (AF) in Western countries. Whether such a difference exists for Japanese patients with AF is unclear, so data from J-TRACE were used to investigate this issue. METHODS AND RESULTS: A total of 2,892 patients (2,028 men, 864 women; 70.3 years old) with AF were analyzed for the respective prevalences of risk factors and medications. CHADS2 score was calculated to determine thromboembolic risk level. Women were older (P<0.001), and more frequently had heart failure (P<0.001), and hypertension (P=0.051) than men. The proportion of subjects aged 75 years or older was higher among women than among men (P<0.001). CHADS2 score was therefore significantly higher in women than in men (2.05+/-1.29 vs 1.88+/-1.33, P<0.001). Sex-related differences were not observed for the prevalence of diabetes mellitus, myocardial infarction or ischemic stroke, nor did warfarin usage differ between men and women. CONCLUSIONS: Sex-related differences were observed in the risk factor profile and medications of Japanese patients with AF. CHADS2 score was higher in women than in men.

Pioglitazone enhances pyruvate and lactate oxidation in cultured neurons but not in cultured astroglia

Izawa, Y., Takahashi, S. and Suzuki, N.

Brain Res 1305 64 - 73 2009.12

ISSN 0006-8993

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) agonists play important roles in the regulation of energy metabolism and are widely used for patients with type 2 diabetes. PPARgamma agonists reportedly reduce plasma glucose levels by recruiting glucose transporters to the cellular membrane, resulting in the enhanced uptake of glucose. However, only a limited number of studies have examined the effect of PPARgamma on cerebral glucose metabolism. In the present study, we examined the effects of a PPARgamma agonist, pioglitazone, on glucose metabolism in cultured rat neurons and astroglia. Cultures of neurons or astroglia were prepared from Sprague-Dawley rats. The cells were treated with pioglitazone (0-50 muM) for 48 hours prior to assay. Lactate released into the culture medium (an index of glycolytic glucose metabolism) and [U-(14)C]lactate or [1-(14)C]pyruvate oxidation (an index of oxidative glucose metabolism) were measured. In addition, the production of cellular reactive oxygen species (ROS) was determined utilizing an H(2)DCFDA assay. Forty-eight hours of exposure to pioglitazone (0.5 and 5 muM) resulted in dose-dependent increases in lactate release into the astroglial culture medium but not into the neuronal culture medium. [U-(14)C]lactate oxidation and [1-(14)C]pyruvate oxidation were enhanced in the neurons, but not in the astroglia. These actions of pioglitazone were not inhibited by 2-chloro-5-nitrobenzanilide (GW9662), a potent antagonist of PPARgamma, and were not mimicked by N-(2-benzoylphenyl)-O-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethyl]-l-tyrosine (GW1929), a non-thiazolidinedione PPARgamma agonist. Pioglitazone enhanced aerobic glycolysis and lactate release in astroglia, while the oxidative metabolism of glucose, but not glycolysis, was augmented in neurons without increasing ROS production. These results indicate that pioglitazone may enhance the efficiency of glucose metabolism in the brain.

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ニューロン活動時のアストロサイトのグルコース代謝応答と血流カップリングへの影響

高橋, 愼一, 伊澤, 良兼 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 21 ( 1 ) 107 2009.11

ISSN 0915-9401

OLETFラットを用いたメタボリックシンドロームの脳梗塞予後に及ぼす影響の検討

関, 守信, 鈴木, 重明, 高橋, 愼一, 伊澤, 良兼, 河野, 一弥 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 21 ( 1 ) 121 2009.11

ISSN 0915-9401

脳エネルギー代謝研究の最前線ニューロンとアストロサイトのエネルギー代謝

高橋, 愼一

脳循環代謝 21 ( 1 ) 78 2009.11

ISSN 0915-9401

【脳卒中の征圧をめざして】　明日の脳卒中　7つの課題と展望無症候性脳血管障害への対応

高橋, 愼一

Medicina 46 ( 11 ) 1841 - 1846 2009.11

ISSN 0025-7699

＜ポイント＞●無症候性脳梗塞は将来の脳卒中のリスクファクターである.その進展には高血圧の関与が大きく,厳格な血圧コントロールが必要である.降圧薬として,Caチャネル遮断薬,ACE阻害薬,ARBなどが推奨される.抗血小板薬の必要性は個別に判断する.●無症候性白質病変の多くは高血圧を背景とした虚血性病変である.脳卒中,認知症への進展予防のための血圧コントロールが重要である.●無症候性脳出血はMRIのT2*強調画像で認められるmicrobleedsによって診断する.将来の脳出血のリスクが高く,抗血小板薬の投与は慎重に行う.●無症候性頸部頸動脈狭窄または閉塞に対しては,抗血小板薬やスタチンの内服に加えて,高度狭窄の場合には頸動脈内膜剥離術(CEA),ステント留置術(CAS)の適応を判断する.●無症候性頭蓋内主幹動脈狭窄または閉塞の治療についての十分なエビデンスはないが,アスピリンとシロスタゾールの併用療法により血管狭窄の改善効果が報告されている.さらに,適切な降圧は病変血管支配領域の将来の虚血性イベントを抑制する可能性が高い.(著者抄録)

【糖尿病とBrain Attack】脳虚血病態と糖代謝障害

高橋, 愼一 and 鈴木, 則宏

Diabetes Frontier 20 ( 5 ) 572 - 576 2009.10

ISSN 0915-6593

高橋, 愼一

医学のあゆみ 231 ( 5 ) 339 - 346 2009.10

ISSN 0039-2359

ニューロン(neuron)の生存に不可欠な脳循環の途絶は、ただちに脳の機能障害を起こし、時間経過とともに不可逆的損傷を起こす。脳梗塞急性期治療には、脳循環の改善という最大の治療方針に加え、可能なかぎりニューロンを救済するための併用治療が望まれる。しかし、新規治療法の確立には、ニューロンのみを対象にした虚血性細胞障害のメカニズムの基礎研究と薬剤の開発だけでは不十分である。生理的状態において、ニューロンの機能と脳循環はつねに連動しており、血管を構成する内皮細胞(endothelium)、基底膜(basal lamina)の細胞外マトリックス(extracellular matrix)とその中に存在する周皮細胞(pericyte)、さらに血管平滑筋、血管外にあってニューロンとの間に介在するアストロサイト(astrocyte)という機能ユニットの理解が必須である。これをneurovascular unit(NVU)と命名し、その包括的な研究を推進することで、脳血管障害のメカニズム解明と治療法開発のさらなる進展が期待できる。(著者抄録)

孤発性筋萎縮性側索硬化症患者からのiPS細胞樹立

二瓶, 義廣, 八木, 拓也, 伊東, 大介, 小堺, 有史, 吉崎, 崇仁, 赤松, 和土, 岡田, 洋平, 川村, 雅文, 高橋, 愼一, 岡野, 栄之 and 鈴木, 則宏

Dementia Japan 23 ( 2 ) 186 2009.08

ISSN 1342-646X

脊髄アストロサイトーマに合併した辺縁系脳炎の41歳女性の一例

伊澤, 良兼, 鈴木, 重明, 高橋, 愼一, 二瓶, 義廣, 中村, 雅也 and 鈴木, 則宏

神経免疫学 17 ( 1 ) 63 2009.03

ISSN 0918-936X

XeCT-CBFからみた特発性正常圧水頭症の病態と髄液タップテストのメカニズム

高橋, 愼一, 大木, 宏一, 傳法, 倫久, 木村, 浩晃, 加藤, 元一郎, 大平, 貴之 and 鈴木, 則宏

臨床神経学 48 ( 12 ) 1090 2008.12

ISSN 0009-918X

高グルコース環境におけるラット培養アストログリアとニューロンの酸化ストレス応答

伊澤, 良兼, 高橋, 愼一 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 20 ( 1 ) 97 2008.11

ISSN 0915-9401

MR imaging can predict the development of nonalcoholic Wernicke encephalopathy

Ohira, M., Suzuki, S., Takahashi, S., Takahashi, K. and Suzuki, N.

AJNR Am J Neuroradiol 29 ( 9 ) E81 - 2; author reply E83 2008.10

ISSN 0195-6108

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意識消失発作で発症した内頸動脈閉塞症の38歳男性例

二瓶, 義廣, 佐々木, 貴浩, 後藤, 京子, 大木, 宏一, 高橋, 愼一, 星野, 晴彦 and 鈴木, 則宏

分子脳血管病 7 ( 4 ) 489 - 491 2008.10

ISSN 1346-8995

The Japan Thrombosis Registry for Atrial Fibrillation, Coronary or Cerebrovascular Events (J-TRACE): a nation-wide, prospective large cohort study; the study design

Origasa, H., Goto, S., Uchiyama, S., Shimada, K. and Ikeda, Y.

Circ J 72 ( 6 ) 991 - 7 2008.06

ISSN 1346-9843

BACKGROUND: A previous history of myocardial infarction (MI), stroke, and the presence of atrial fibrillation (AF) are known risk factors for the onset of arterial thromboembolic events such as MI and ischemic stroke. To clarify the rate of incidence of such events for these high-risk patients in Japan, a nation-wide cohort study was conducted that was named the 'Japan Thrombosis Registry of Atrial Fibrillation, Coronary and Cerebrovascular Events' (ie, J-TRACE) [UMIN Registered ID C000000189]. METHODS AND RESULTS: In the J-TRACE registry, a total of 8,093 Japanese patients with either a history of stroke and/or MI or patients with non-valvular AF were registered. This registry was developed by specialists in cardiology and neurology, physicians working at general hospitals, as well as general practice physicians, from whole regions of Japan, possibly reflecting the real-world medical practice. Recruited patients will be followed up for 2-3 years. Medical history, accompanying risk factors, demographic characteristics, and information regarding the use of medications were collected for these patients at baseline. Cardiovascular ischemic events and serious adverse experiences, including cerebral bleedings, which occur during the follow-up period will be recorded over a maximum of 3 years. CONCLUSION: The J-TRACE offers an opportunity to provide fundamental information regarding the incidence of cardiovascular ischemic events by a stratum of the risk factor profile and current medical treatment for Japanese patients at high risk for thromboembolic diseases.

Basic Neuroscience アストロサイトと脳循環調節

高橋, 愼一

Annual Review神経 2008 25 - 34 2008.01

脳実質内細動脈の血管口径がアストロサイトを介して調節されていることを示す証左が集積しつつある.興奮性ニューロンの機能活動亢進に伴って放出されるグルタミン酸が,シナプスを包むアストロサイトに発現する代謝型グルタミン酸受容体に作用し,IP3を介して細胞内Ca2+濃度上昇を惹起する.続いて起こるアストロサイトの細胞内アラキドン酸代謝経路の活性化は,PGE2,EET等の産生を介してアストロサイトの足突起に接した脳動脈平滑筋の弛緩を起こす.またアストロサイトを通じてシナプスから血管壁近傍に運搬されるK+も動脈拡張反応に関与する可能性がある.総じてアストロサイトの介在するメカニズムはfunctional hyperemiaとして生じるCBF増加の約50%を担うと推定される.一方,ノルアドレナリン作動性ニューロンの神経終末はアストロサイトに存在し,その興奮がアストロサイトから搬送されたアラキドン酸を直接血管平滑筋内で20-HETEに変換することで血管収縮作用を惹起している可能性もある.(著者抄録)

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