Details of a Researcher - Takahashi, Shinichi

Papers - Takahashi, Shinichi

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Astrogliopathy as a loss of astroglial protective function against glycoxidative stress under hyperglycemia

Takahashi, S., Izawa, Y. and Suzuki, N.

Rinsho Shinkeigaku 52 ( 1 ) 41 - 51 2012

ISSN 0009-918

Reactive oxygen species (ROS) derived from mitochondria play an essential role in stroke as well as in neurodegenerative disorders. Although hyperglycemia associated with diabetes mellitus is well known to enhance ROS production in vascular endothelial cells, the effects of either acute or chronic high glucose environments on neurons and glial cells remain unclear. Astroglia play a pivotal role in glucose metabolism. Thus, the astroglial metabolic response to high glucose environments is an interesting subject. In particular, the glutathione/pentose phosphate pathway (PPP) system, which is a major defense mechanism against ROS in the brain, contributes to glucose metabolism and is more active in astroglia. We propose that high glucose environments activate PPP through an increased flux to the hexosamine biosynthetic pathway (HBP). HBP is known to induce endoplasmic reticulum (ER) stress under hyperglycemia, resulting in the nuclear translocation of nuclear factor-erythroid-2-related factor 2 (Nrf2), a master regulator of phase 2 detoxifying enzymes including glucose-6-phosphate dehydrogenase that regulates PPP activity, as Nrf2 is reported to be a direct substrate of protein kinase RNA (PKR)-like ER kinase (PERK), a transducer of ER stress. Therefore, the phosphorylation of Nrf2 by hyperglycemia-induced ER stress facilitates Nrf2 translocation through PERK, thus activating the PPP. If acute or chronic hyperglycemia induces PPP activation in astroglia to reduce ROS, reducing the glucose concentration may be accompanied by a risk, which may explain the lack of evidence that strict glycemic control during the acute phase of stroke conveys no beneficial effect.

Astroglial pentose phosphate pathway rates in response to high-glucose environments

Takahashi, S., Izawa, Y. and Suzuki, N.

ASN Neuro 4 ( 2 ) 2012

ROS (reactive oxygen species) play an essential role in the pathophysiology of diabetes, stroke and neurodegenerative disorders. Hyperglycaemia associated with diabetes enhances ROS production and causes oxidative stress in vascular endothelial cells, but adverse effects of either acute or chronic high-glucose environments on brain parenchymal cells remain unclear. The PPP (pentose phosphate pathway) and GSH participate in a major defence mechanism against ROS in brain, and we explored the role and regulation of the astroglial PPP in response to acute and chronic high-glucose environments. PPP activity was measured in cultured neurons and astroglia by determining the difference in rate of (14)CO(2) production from [1-(14)C]glucose and [6-(14)C]glucose. ROS production, mainly H(2)O(2), and GSH were also assessed. Acutely elevated glucose concentrations in the culture media increased PPP activity and GSH level in astroglia, decreasing ROS production. Chronically elevated glucose environments also induced PPP activation. Immunohistochemical analyses revealed that chronic high-glucose environments induced ER (endoplasmic reticulum) stress (presumably through increased hexosamine biosynthetic pathway flux). Nuclear translocation of Nrf2 (nuclear factor-erythroid 2 p45 subunit-related factor 2), which regulates G6PDH (glyceraldehyde-6-phosphate dehydrogenase) by enhancing transcription, was also observed in association with BiP (immunoglobulin heavy-chain-binding protein) expression. Acute and chronic high-glucose environments activated the PPP in astroglia, preventing ROS elevation. Therefore a rapid decrease in glucose level seems to enhance ROS toxicity, perhaps contributing to neural damage when insulin levels given to diabetic patients are not properly calibrated and plasma glucose levels are not adequately maintained. These findings may also explain the lack of evidence for clinical benefits from strict glycaemic control during the acute phase of stroke.

Access to Document (DOI)

神経内科学　Neurovascular unit　その10年

高橋, 愼一

医学のあゆみ 239 ( 11 ) 1132 - 1133 2011.12

ISSN 0039-2359

高グルコース環境とアストログリアのglycoxidative stress応答

高橋, 慎一, 伊澤, 良兼 and 鈴木, 則宏

臨床神経学 51 ( 12 ) 1309 2011.12

ISSN 0009-918X

[Cerebral infarction: tissue clock and reperfusion, brief overview]

Takahashi, S.

Rinsho Shinkeigaku 51 ( 11 ) 1173 2011.11

ISSN 0009-918

脳梗塞　Tissue clockとReperfusion Tissue clockとReperfusion:Brief overview

高橋, 愼一

臨床神経学 51 ( 11 ) 1173 2011.11

ISSN 0009-918X

グリア細胞と神経疾患脳虚血とアストロサイト

高橋, 愼一

臨床神経学 51 ( 11 ) 1032 - 1035 2011.11

ISSN 0009-918X

【アストロサイト-その驚くべき多彩な機能】アストロサイトと糖代謝

高橋, 愼一

Clinical Neuroscience 29 ( 11 ) 1262 - 1267 2011.11

ISSN 0289-0585

治療ターゲットとしての脳虚血後の炎症アストロサイトからみた脳虚血後の炎症

高橋, 愼一, 伊澤, 良兼, 飯泉, 琢矢, 安部, 貴人 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 23 ( 1 ) 86 2011.11

ISSN 0915-9401

脳梗塞急性期患者の病態把握における血管内皮機能検査の有用性

小泉, 健三, 山田, 哲, 伊澤, 良兼, 伊藤, 義彰, 高橋, 愼一 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 23 ( 1 ) 171 2011.11

ISSN 0915-9401

[Astroglial protective mechanisms against ROS under brain ischemia]

Takahashi, S.

Rinsho Shinkeigaku 51 ( 11 ) 1032 - 5 2011.11

ISSN 0009-918

Reactive oxygen species (ROS) derived from mitochondria in neural cells play an essential role in the pathophysiology of stroke. Hyperglycemia is also known to enhance ROS production, resulting in oxidative stress. We reported that both acute and chronic high glucose environments enhance the pentose phosphate pathway (PPP) in astroglia, reducing ROS production and thereby providing a neuroprotective role. In particular, chronic hyperglycemia elicits PPP activation through the Keap1/Nrf2 system, which is induced by endoplasmic (ER) stress via an increase in hexosamine biosynthetic pathway flux. We examined the effects of hypoxia with or without glucoprivation on PPP in cultured neurons and astroglia. Hypoxia without glucoprivation for 12 or 24 hours induced PPP activation in astroglia (126% and 177%, respectively) but not in neurons. PPP activation by hypoxia was accompanied by Nrf2 translocation to the nucleus but not by Bip expression in the ER. Re-oxygenation supplemented with glucose after 12 hours of hypoxia with or without glucoprivation markedly enhanced PPP in astroglia (231% and 178%, respectively). Hypoxia induced PPP activation in astroglia, exerting a neuroprotective role. While the Keap1/Nrf2 system seems to be involved, ER stress is not necessarily required.

脳虚血・基礎・メカニズム慢性高グルコース環境がアストログリアのグルコース依存性ROS消去反応に及ぼす影響

伊澤, 良兼, 高橋, 愼一 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 22 ( 2 ) 35 - 39 2011.08

ISSN 0915-9401

糖尿病は脳梗塞を含む大血管症のリスクとなり、長期にわたる厳格な血糖管理はその発症リスクを減じる可能性があるが、急速な血糖降下や血糖変動は、逆にリスクを増加させる可能性も指摘されている。また、アストログリアは細胞外グルコース濃度変化に対して鋭敏な代謝応答を示し、急性高グルコース環境ではペントースリン酸経路pentose phosphate pathway(PPP)への流れが増加し、NADPH産生を介して還元型グルタチオンを供給することで活性酸素種reactive oxygen species(ROS)に対する神経保護機能をもたらす。今回、慢性高グルコース環境下(23mM)および低グルコース環境下(5mM)で培養されたアストログリアにおいて、細胞外グルコースを2mMおよび20mMに変化させた際のPPP活性を評価した。結果、慢性高グルコース環境は、アストログリアのPPP活性を亢進させ神経保護作用を示す反面、この状態からグルコース濃度を急性に低下させた際にはPPP活性は低下し、酸化ストレスを一時的に増大させる可能性が示唆された。(著者抄録)

高橋, 愼一

分子脳血管病 10 ( 3 ) 352 - 355 2011.07

ISSN 1346-8995

スタチンによる血中LDL-Cの低下が、主要血管イベントのリスクを減じることはすでにエビデンスとして確立している。今回Cholesterol Treatment Trialists'(CTT)Collaborationによって26のランダム化比較試験に参加した170,000人の個別データのメタ解析から、さらに強力にLDL-Cを低下させた場合にも1年あたりLDL-C値1.0mmol/L低下で、閾値なく、安全に5分の1強のリスク低減をもたらすことが明らかとなった。このことはLDL-Cを2〜3mmol/L低下させることで、リスクを40〜50%減じる可能性を示す。(著者抄録)

専門医に求められる最新の知識　脳血管障害　Neurovascular unit

高橋, 愼一

脳神経外科速報 21 ( 5 ) 531 - 541 2011.05

ISSN 0917-1495

Neurovascular unit(NVU)とは、ニューロンと血管内皮細胞、細胞外マトリックス、アストロサイトの機能的統合体を示す。NVUは、脳血管障害急性期の治療方策としてニューロンの救済のみならず、ニューロンの機能を支える血管、そして構造的に血管とニューロンを橋渡しするアストロサイトを機能ユニットとしてとらえることによって、新たな急性期脳梗塞治療戦略を模索するためのconceptual frameworkとして提唱された。しかし近年、NVUは脳血管障害急性期のみならず慢性虚血や、さらに神経変性疾患においてもその発症と病態進展に循環障害が重要な役割を担うという観点から、広く中枢神経疾患を理解するためのツールとして用いられている。(著者抄録)

【脳卒中診療の新しい展開　治療ガイドライン新改訂に基づく実地診療】実地医家が取り組む脳卒中診療の新展開

矢崎, 義雄, 阿部, 康二, 神谷, 達司 and 高橋, 愼一

Medical Practice 28 ( 4 ) 611 - 630 2011.04

ISSN 0910-1551

各種疾患　中毒・代謝疾患糖尿病の血糖管理と脳卒中

高橋, 愼一

Annual Review神経 2011 278 - 292 2011.01

糖尿病は脳卒中(脳梗塞)の独立した危険因子であり,その新規発症と再発予防のためには適切な血糖管理が重要となる.また脳卒中急性期の治療においても血糖管理は重要であるが,管理目標と予後改善効果に関する十分なエビデンスは乏しい.脳卒中を含めた心血管イベントは大血管症(macroangiopathy)として総括される糖尿病の合併症でありながら,網膜症,腎症といった細小血管症(microangiopathy)に比較して,血糖管理による発症予防効果の検証が困難であった.2008〜2010年にかけて,長期にわたる安定した血糖管理が大血管症の発症予防効果を示す大規模臨床試験の結果が相次いで報告されたが,脳卒中に関しての明らかな抑制効果は証明されていない.今後さらに脳卒中の病型別(ラクナ,アテローム血栓性,あるいは分枝粥腫型梗塞)の研究,各々の管理目標,さらに急性期治療における血糖管理に関するエビデンスの構築が望まれる.(著者抄録)

PPARγ作動薬がラット培養アストログリアとニューロンの糖代謝に及ぼす影響

伊澤, 良兼, 高橋, 愼一 and 鈴木, 則宏

臨床神経学 50 ( 12 ) 1090 2010.12

ISSN 0009-918X

[Aiming for a breakthrough in therapy for cerebrovascular disorders]

Takahashi, S. and del Zoppo, G. J.

Rinsho Shinkeigaku 50 ( 11 ) 875 2010.11

ISSN 0009-918

脳虚血・基礎・メカニズム慢性高グルコース環境がアストログリアのグルコース依存性ROS消去反応に及ぼす影響

伊澤, 良兼, 高橋, 愼一 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 22 ( 1 ) 68 2010.11

ISSN 0915-9401

高グルコース環境とERストレス　アストログリアにおけるグルコース代謝のminor pathways

高橋, 愼一, 伊澤, 良兼 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 22 ( 1 ) 99 2010.11

ISSN 0915-9401

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