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Papers - Takahashi, Shinichi

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Roles and regulation of ketogenesis in cultured astroglia and neurons under hypoxia and hypoglycemia

Takahashi, S., Iizumi, T., Mashima, K., Abe, T. and Suzuki, N.

ASN Neuro 6 ( 5 ) 2014

Research paper (scientific journal)

Exogenous ketone bodies (KBs), acetoacetate (AA), and beta-hydroxybutyrate (BHB) act as alternative energy substrates in neural cells under starvation. The present study examined the endogenous ketogenic capacity of astroglia under hypoxia with/without glucose and the possible roles of KBs in neuronal energy metabolism. Cultured neurons and astroglia were prepared from Sprague-Dawley rats. Palmitic acid (PAL) and l-carnitine (LC) were added to the assay medium. The 4- to 24-hr production of AA and BHB was measured using the cyclic thio-NADH method. (14)C-labeled acid-soluble products (KBs) and (14)CO2 produced from [1-(14)C]PAL were also measured. l-[U-(14)C]lactic acid ([(14)C]LAC), [1-(14)C]pyruvic acid ([(14)C]PYR), or beta-[1-(14)C]hydroxybutyric acid ([(14)C]BHB) was used to compare the oxidative metabolism of the glycolysis end products with that of the KBs. Some cells were placed in a hypoxic chamber (1% O2). PAL and LC induced a higher production of KBs in astroglia than in neurons, while the CO2 production from PAL was less than 5% of the KB production in both astroglia and neurons. KB production in astroglia was augmented by the AMP-activated protein kinase activators, AICAR and metformin, as well as hypoxia with/without glucose. Neuronal KB production increased under hypoxia in the absence of PAL and LC. In neurons, [(14)C]LAC and [(14)C]PYR oxidation decreased after 24 hr of hypoxia, while [(14)C]BHB oxidation was preserved. Astroglia responds to ischemia in vitro by enhancing KB production, and astroglia-produced KBs derived from fatty acid might serve as a neuronal energy substrate for the tricarboxylic acid cycle instead of lactate, as pyruvate dehydrogenase is susceptible to ischemia.

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[Roles of metabolic compartmentalization by astrocytes and neurons in the pathophysiology and treatment of Parkinson's disease]

Takahashi, S., Seki, M. and Suzuki, N.

Brain Nerve 65 ( 12 ) 1497 - 508 2013.12

ISSN 1881-6096

Mitochondrial dysfunction has been implicated in the pathogenesis of both idiopathic and familial Parkinson's disease (PD). Dopamine neurons in the substantia nigra exhibit autonomous pacemaking activity to maintain an optimal dopamine concentration in the striatum, resulting in the activation of energy metabolism. ATP production in neuronal cells is dependent on mitochondrial glucose oxidation, and reactive oxygen species (ROS) production associated with neuronal activation might be a major cause of mitochondrial damage in dopamine neurons. Alpha-synuclein, a major component of Lewy bodies, induces mitochondrial damage, and several genes responsible for familial PD encode molecules necessary for normal mitochondrial function. In addition, the auto-oxidation of dopamine produces dopamine quoinone and ROS. Astroglia provide neurons with lactate produced from glucose via glycolysis in response to neuronal activation. The co-activation of the pentose-phosphate pathway (PPP), a shunt pathway of glycolysis, in astroglia plays a pivotal role in protecting neurons against ROS with glutathione peroxidase and the reduced form of glutathione (GSH). In addition to the allosteric regulation of the PPP, which is associated with the activation of glycolysis, the PPP in astroglia can also be activated by ROS through the Kelch-like enoyl-CoA hydratase-associated protein 1 (Keap1)/nuclear factor-erythroid 2 p45 subunit-related factor 2 (Nrf2) system. A rate-limiting enzyme of the PPP, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH), is transcriptionally regulated by the Keap1/Nrf2 system, which is a master regulator of phase 2 detoxifying enzymes. ROS is thought to modify the thiol residue of Keap1 and to facilitate Nrf2 dissociation from Keap1. Thereafter, Nrf2 translocates into the nucleus where it induces the transcription of G6PDH. The pharmacological activation of the Keap1/Nrf2 PPP in astroglia may provide a novel strategy for preventing the onset and progression of PD.

アストロサイトとニューロンの代謝コンパートメントからみたパーキンソン病の病態と治療

高橋, 愼一, 関, 守信 and 鈴木, 則宏

BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩 65 ( 12 ) 1497 - 1508 2013.12

ISSN 1881-6096

パーキンソン病(PD)は黒質緻密層のドパミンニューロンの変性・脱落に伴って生じる、線状体ドパミン量低下に伴う運動症状を中核とする変性疾患である。ニューロンにおけるグルコース代謝のサポートと酸化ストレスへの保護機構の中核をなすアストロサイトの生理機能に注目し、PDのミトコンドリア機能障害仮説と治療戦略をニューロンとアストロサイトからなる代謝コンパートメントから、以下の項目について述べた。1)脳のグルコース代謝とミトコンドリア、2)Default mode networkとpacemaking activity、3)αシヌクレインとミトコンドリア障害、4)家族性PDとミトコンドリア障害、5)アストロサイトとパーキンソン病におけるグルコース代謝、6)アストロサイトの解糖系による抗酸化ストレス作用、7)Keap1/Nrf2システム、8)糖尿病とパーキンソン病、9)Nrf2活性化とパーキンソン病治療。

Roles and regulation of ketogenesis in astroglia and neurons under hypoxia

飯泉, 琢矢, 高橋, 愼一, 安部, 貴人 and 鈴木, 則宏

臨床神経学 53 ( 12 ) 1547 2013.12

ISSN 0009-918X

マウス脳虚血巣におけるD-/L-セリン動態の検討

安部, 貴人, 高橋, 愼一, 笹部, 潤平, 畝川, 美悠紀, 鈴木, 将貴, 飯泉, 琢矢, 相磯, 貞和 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 25 ( 1 ) 178 2013.11

ISSN 0915-9401

脳血管障害の基礎知識　脳卒中専門医に知っておいてほしいキーワード　内科系(第4回)　神経血管ユニット(neurovascular unit:NVU)

高橋, 愼一

分子脳血管病 12 ( 4 ) 387 - 392 2013.10

ISSN 1346-8995

Neurovascular unit(NVU)とは、ニューロンと血管(内皮細胞、周皮細胞、平滑筋細胞、非細胞性要素として細胞外マトリックスを構成する蛋白とその調節酵素)、両者の橋渡しをするアストロサイトからなる機能的統合体を示す。NVUは脳血管障害急性期の病態をこれらの機能ユニットとして捉えることで、新たな急性期治療戦略を模索するために提唱された。近年NVUは、脳血管障害急性期のみならず、広く中枢神経疾患を理解するためのツールとしても用いられている。(著者抄録)

上喉頭神経麻痺を呈したシェーグレン症候群の61歳女性例

二瓶, 義廣, 伊東, 大介, 高橋, 愼一, 野川, 茂 and 鈴木, 則宏

臨床神経学 53 ( 10 ) 883 2013.10

ISSN 0009-918X

【Neurovascular Unit〜神経-血管-グリアのユニットが脳と体を支配する】血液脳関門および脳循環・代謝調節とアストロサイト

高橋, 愼一

実験医学 31 ( 14 ) 2195 - 2203 2013.09

ISSN 0288-5514

NVU(Neurovascular Unit)とは脳卒中の病態から治療戦略を構築するための概念的枠組み(conceptual framework)である。NVUには微小血管(毛細血管と細動脈)とニューロン、これらを橋渡しするアストロサイトが含まれる。その血管側では内皮細胞、細胞外マトリクス、アストロサイトの足突起が血液脳関門を形成する。脳血流はニューロンの活動によって増減し、代謝基質としてのグルコース、脂肪酸、アミノ酸はアストロサイトで中間代謝を受け効率よくニューロンに運搬される。NVUの生理的メカニズムの研究は、脳卒中のみならず、神経変性疾患、神経免疫疾患など広く中枢神経疾患を理解するツールとなる。(著者抄録)

重症筋無力症に合併する甲状腺眼症の臨床像

逢坂, 麻由子, 鈴木, 重明, 清水, 利彦, 高橋, 愼一 and 鈴木, 則宏

神経治療学 30 ( 5 ) 651 2013.09

ISSN 0916-8443

MRIからみた骨関節疾患の病態脊髄損傷におけるq-space imaging(QSI)とmyelin mapの開発

藤吉, 兼浩, 岩波, 明生, 許斐, 恒彦, 安田, 明正, 金子, 慎二郎, 辻, 収彦, 疋島, 啓吾, 中原, 仁, 高橋, 愼一, 鈴木, 則宏, 百島, 祐貴, 岡野, 栄之, 戸山, 芳昭, 松本, 守雄 and 中村, 雅也

日本整形外科学会雑誌 87 ( 8 ) S1278 2013.08

ISSN 0021-5325

【アストロサイトをめぐる最近の話題】脳血管とアストロサイト　neurovascular unitの概念について

高橋, 愼一, 安部, 貴人 and 鈴木, 則宏

神経内科 79 ( 2 ) 247 - 256 2013.08

ISSN 0386-9709

血液脳関門 NVUにおけるBBBの役割とcellular metabolic compartment

高橋, 愼一, 安部, 貴人, 伊澤, 良兼, 飯泉, 琢矢 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 24 ( 2 ) 75 - 82 2013.07

ISSN 0915-9401

Neurovascular unit(NVU)とは、ニューロンと脳微小循環を基盤として脳機能を統合的に捉え、脳虚血病態を理解するためのconceptual frameworkである。主要な構造要素としてニューロン、脳微小血管のほか、両者を橋渡しするアストロサイトが含まれる。血液脳関門(BBB)はNVUの血管側の解剖学的構造に由来するバリア機能であり、脳微小循環から脳実質内への物質移動の制御機構を担う。BBBという透過性の制限を設けることは、脳の保護機構として重要な生体戦略であるが、BBBには必須物質に対する特異的輸送系のほか、safety systemとしてエネルギー代替物質となるモノカルボン酸(乳酸、ケトン体)トランスポーターが存在し、さらに脳実質内には細胞(種)間の合成系と消費系が存在する。NVU構成要素のうちニューロンとアストロサイトに注目し、cellular metabolic compartmentを介したNVU維持機構を論じる。(著者抄録)

脳梗塞急性期治療　tissue clockとreperfusion

高橋, 愼一

麻酔 61 ( 増刊 ) S11 - S22 2012.11

ISSN 0021-4892

血液脳関門 NVUにおけるBBBの役割とcellular metabolic compartment

高橋, 愼一, 安部, 貴人, 伊澤, 良兼, 飯泉, 琢矢 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 24 ( 1 ) 114 2012.11

ISSN 0915-9401

治療ターゲットとしての脳虚血後の炎症アストロサイトからみた脳虚血後の炎症

高橋, 愼一, 伊澤, 良兼, 飯泉, 琢矢, 安部, 貴人 and 鈴木, 則宏

脳循環代謝 23 ( 2 ) 66 - 74 2012.09

ISSN 0915-9401

脳梗塞後の炎症による神経障害のメディエータとして活性酸素種(ROS)と活性窒素種(RNS)は重要であるが、その上流因子であるToll様受容体4(TLR4)の有する神経保護シグナルに注目した。脳梗塞急性期において、TLR4の内因性リガンド刺激は下流シグナルであるNFκB、JAK/STAT、MAPKなどを介してNADPH oxidase、iNOS、炎症性サイトカインを誘導し神経障害を増悪させる。ROS消去にはペントースリン酸経路(PPP)活性の維持が必須であり、アストロサイトは高いPPP活性を有す。PPPの律速酵素G6PDHの転写調節は、グルタチオン合成、グルタチオンペルオキシダーゼなどの酵素を含めて転写因子Nrf2による制御下にある。TLR4リガンドであるリポ多糖(LPS)刺激は、Nrf2依存性にアストロサイトのPPPを活性化し、虚血性神経細胞障害に対する保護作用をもたらす可能性が示された。(著者抄録)

【脳を救え!-急性期脳梗塞の最新治療事情-】脳を救え　脳保護療法と再生医療

高橋, 愼一

循環器内科 72 ( 3 ) 295 - 301 2012.09

ISSN 1884-2909

A case of spinal and bulbar muscular atrophy with high-stage and high-Gleason Score prostate cancer responded to maximal androgen blockade therapy

Kosaka, T., Miyajima, A., Kikuchi, E., Takahashi, S., Suzuki, N. and Oya, M.

J Androl 33 ( 4 ) 563 - 5 2012.07

ISSN 0196-3635

Spinal and bulbar muscular atrophy is a hereditary motor neuron disease caused by the expansion of CAG triplets in the androgen receptor. Because the length of CAG repeat is inversely related with androgen receptor function, patients with a longer CAG repeat are expected to have a lower incidence of prostate cancer. Here, we report an extremely rare case of high-stage prostate cancer in a patient with spinal and bulbar muscular atrophy, which responded to maximal androgen blockade therapy.

Access to Document (DOI)

動眼神経に沿って進展を認めたIgG4 related inflammatory pseudotumorの一例

冨尾, 亮介, 大平, 貴之, 杜, ぶん林, 高橋, 愼一, 柴尾, 俊輔 and 吉田, 一成

Brain Tumor Pathology 29 ( Suppl. ) 195 2012.05

ISSN 1433-7398

【類似する神経症候・徴候を正しく理解する-神経診断のピットフォール】純粋失読と失書を伴う失読

高橋, 愼一

Clinical Neuroscience 30 ( 5 ) 498 - 500 2012.05

ISSN 0289-0585

Differential diagnosis between intracranial dissemination of spinal cord astrocytoma and paraneoplastic limbic encephalitis

Seki, M., Suzuki, S., Ishii, K., Izawa, Y., Takahashi, S., Toyama, Y., Nakamura, M. and Suzuki, N.

Intern Med 51 ( 3 ) 321 - 4 2012

ISSN 0918-2918

We describe the clinical features of limbic encephalitis that developed after palliative spinal cordotomy in 2 patients with malignant thoracic astrocytoma. Both patients showed short-term memory loss, hallucinations of smells and psychiatric symptoms. Brain MRI on T2-weighted and fluid-attenuated inversion recovery sequences revealed high intensity lesions in bilateral temporal lobe areas. We considered that both patients had paraneoplastic limbic encephalitis associated with astrocytoma because of various clinical and radiological features. But the possibility of intracranial dissemination of astrocytoma could not be fully excluded. The differential diagnosis between intracranial dissemination of spinal cord astrocytoma and paraneoplastic limbic encephalitis may be sometimes difficult.

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