前川 大志 (マエカワ マサシ)

Maekawa, Masashi

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所属(所属キャンパス)

薬学部 薬学科 代謝生理化学講座 (芝共立)

職名

専任講師

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プロフィール 【 表示 / 非表示

  • 2013年に東京大学大学院薬学系研究科で線虫遺伝学を用いた膜輸送研究で学位取得後、トロント (カナダ)にポスドクとして2年半留学し、脂質研究に従事。愛媛大学医学部/プロテオサイエンスセンターにて6年間に渡り、医学研究・教育に従事。2021年9月から現職 (慶應義塾大学 薬学部 代謝生理化学講座 専任講師)。

教員からのメッセージ 【 表示 / 非表示

  • 【研究】脂質代謝とタンパク質代謝の観点から、癌細胞と血管内皮細胞における細胞膜形態変化/細胞内膜輸送/DNA修復/細胞老化の分子機構解析を行っています。従来の生化学、細胞生物学的手法に加え、コムギ無細胞タンパク質合成系、アルファスクリーン、核酸アプタマー開発、質量分析法を取り入れて研究を推進しています。細胞膜形態変化/細胞内膜輸送/DNA修復/細胞老化を標的とした医薬品開発に繋がるsolidなbasic scienceを目指しています。

    【教育】慶應義塾大学薬学部の生化学講義/基礎実習/英語演習/卒業研究指導及び、慶應義塾大学大学院 薬学系研究科の大学院生の研究指導を担当しています。

経歴 【 表示 / 非表示

  • 2010年04月
    -
    2013年03月

    日本学術振興会, 特別研究員 DC1

  • 2013年04月
    -
    2015年09月

    St. Michael's Hispital, Toronto, Canada, 博士研究員

  • 2015年10月
    -
    2020年11月

    愛媛大学 プロテオサイエンスセンター, 助教

  • 2020年12月
    -
    2021年08月

    愛媛大学 プロテオサイエンスセンター, 講師

  • 2021年09月
    -
    継続中

    慶應義塾大学 薬学部, 専任講師

学歴 【 表示 / 非表示

  • 2004年04月
    -
    2008年03月

    東京大学, 薬学部, 薬学科

    大学, 卒業

  • 2008年04月
    -
    2010年03月

    東京大学, 薬学系研究科, 機能薬学専攻

    大学院, 修了, 修士

  • 2010年04月
    -
    2013年03月

    東京大学, 薬学系研究科, 機能薬学専攻

    大学院, 修了, 博士

学位 【 表示 / 非表示

  • 博士(薬学), 東京大学, 課程, 2013年03月

    PIPs代謝によるマクロピノサイトーシスの制御機構

免許・資格 【 表示 / 非表示

  • 薬剤師免許, 2009年01月

 

研究分野 【 表示 / 非表示

  • 細胞生物学

研究キーワード 【 表示 / 非表示

  • エンドサイトーシス

  • コムギ無細胞タンパク質合成

  • コレステロール

  • ユビキチンリガーゼ

  • リン脂質

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研究テーマ 【 表示 / 非表示

  • 脂質とタンパク質の機能を制御する核酸アプタマーの創出, 

    2021年09月
    -
    継続中

  • マクロピノサイトーシスの新規分子機構の解明, 

    2021年09月
    -
    継続中

  • DNA複製を制御する新規脂質分子の同定と機能解析, 

    2021年09月
    -
    継続中

 

著書 【 表示 / 非表示

  • 月刊「細胞」(がんの進展における血管新生と免疫)

    前川大志, 2021年01月

    担当範囲: CUL3型ユビキチンリガーゼ複合体が制御する血管新生と腫瘍増殖研究の進展

  • 細胞工学2月号 エンドソームの多彩な機能

    前川大志, 2015年01月

    担当範囲: PIPs脱リン酸化酵素が制御するマクロピノソームの形成機構

論文 【 表示 / 非表示

  • PSMA‐positive membranes secreted from prostate cancer cells have potency to transform vascular endothelial cells into an angiogenic state

    Ryuta Watanabe, Masashi Maekawa, Takeshi Kiyoi, Mie Kurata, Noriyoshi Miura, Tadahiko Kikugawa, Shigeki Higashiyama, Takashi Saika

    The Prostate (Wiley)  2021年09月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り,  ISSN  0270-4137

  • CNKSR1 serves as a scaffold to activate an EGFR phosphatase via exclusive interaction with RhoB-GTP

    Kanako Nishiyama, Masashi Maekawa, Tomoya Nakagita, Jun Nakayama, Takeshi Kiyoi, Mami Chosei, Akari Murakami, Yoshiaki Kamei, Hiroyuki Takeda, Yasutsugu Takada, Shigeki Higashiyama

    Life Science Alliance (Life Science Alliance, LLC)  4 ( 9 ) e202101095 - e202101095 2021年06月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り

     概要を見る

    Epidermal growth factor receptor (EGFR) and human EGFR 2 (HER2) phosphorylation drives HER2-positive breast cancer cell proliferation. Enforced activation of phosphatases for those receptors could be a therapeutic option for HER2-positive breast cancers. Here, we report that degradation of an endosomal small GTPase, RhoB, by the ubiquitin ligase complex cullin-3 (CUL3)/KCTD10 is essential for both EGFR and HER2 phosphorylation in HER2-positive breast cancer cells. Using human protein arrays produced in a wheat cell-free protein synthesis system, RhoB-GTP, and protein tyrosine phosphatase receptor type H (PTPRH) were identified as interacting proteins of connector enhancer of kinase suppressor of Ras1 (CNKSR1). Mechanistically, constitutive degradation of RhoB, which is mediated by the CUL3/KCTD10 E3 complex, enabled CNKSR1 to interact with PTPRH at the plasma membrane resulting in inactivation of EGFR phosphatase activity. Depletion of CUL3 or KCTD10 led to the accumulation of RhoB-GTP at the plasma membrane followed by its interaction with CNKSR1, which released activated PTPRH from CNKSR1. This study suggests a mechanism of PTPRH activation through the exclusive binding of RhoB-GTP to CNKSR1.

  • ANKFY1 is essential for retinal endothelial cell proliferation and migration via VEGFR2/Akt/eNOS pathway

    Miruto Tanaka, Shinsuke Nakamura, Masashi Maekawa, Shigeki Higashiyama, Hideaki Hara

    Biochemical and Biophysical Research Communications (Elsevier BV)  533 ( 4 ) 1406 - 1412 2020年10月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り

  • The Roles of SPOP in DNA Damage Response and DNA Replication

    Masashi Maekawa, Shigeki Higashiyama

    International Journal of Molecular Sciences (MDPI AG)  21 ( 19 ) 7293 - 7293 2020年10月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り

     概要を見る

    Speckle-type BTB/POZ protein (SPOP) is a substrate recognition receptor of the cullin-3 (CUL3)/RING type ubiquitin E3 complex. To date, approximately 30 proteins have been identified as ubiquitinated substrates of the CUL3/SPOP complex. Pathologically, missense mutations in the substrate-binding domain of SPOP have been found in prostate and endometrial cancers. Prostate and endometrial cancer-associated SPOP mutations lose and increase substrate-binding ability, respectively. Expression of these SPOP mutants, thus, causes aberrant turnovers of the substrate proteins, leading to tumor formation. Although the molecular properties of SPOP and its cancer-associated mutants have been intensively elucidated, their cellular functions remain unclear. Recently, a number of studies have uncovered the critical role of SPOP and its mutants in DNA damage response and DNA replication. In this review article, we summarize the physiological functions of SPOP as a “gatekeeper” of genome stability.

  • Development of Human CBF1-Targeting Single-Stranded DNA Aptamers with Antiangiogenic Activity In Vitro

    Mari Tezuka-Kagajo, Masashi Maekawa, Atsushi Ogawa, Yoshiko Hatta, Eiichi Ishii, Mariko Eguchi, Shigeki Higashiyama

    Nucleic Acid Therapeutics (Mary Ann Liebert Inc)  30 ( 6 ) 365 - 378 2020年09月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り,  ISSN  2159-3337

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研究発表 【 表示 / 非表示

  • 血管新生阻害活性を有するCBF1結合型single stranded DNAアプタマーの開発 (web発表)

    前川大志

    日本薬学会 第141年会, 2021年03月, ポスター(一般)

  • A novel function of a prostate cancer-associated SPOP mutant in topoisomerase 2A-dependent DNA-protein crosslink repair (web発表)

    前川大志

    第79回 日本癌学会 学術総会, 2020年10月, 口頭(一般)

  • DNA replication stress解消における前立腺癌原因遺伝子SPOPの機能 (Zoom発表)

    前川大志

    第93回 日本生化学会大会 (web開催), 2020年09月, 口頭(一般)

  • DNA replication stress解消における前立腺癌原因遺伝子SPOPの機能

    前川大志

    第61回 日本生化学会 中国・四国支部例会 (誌上開催), 2020年07月, 口頭(一般)

  • HER2陽性乳癌治療薬開発標的としての新規Rac1活性化機構の解明

    前川大志

    第92回 日本生化学会, 2019年09月, その他

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競争的資金等の研究課題 【 表示 / 非表示

  • RhoB-CNKSR1複合体によるHER1/2不活性化機構解析と制御剤開発・応用

    2021年04月
    -
    2024年03月

    愛媛大学, 東山 繁樹, 前川 大志, 基盤研究(B)

     研究概要を見る

    HER2陽性乳がん細胞増殖の新たなる制御法の開発を目指し、CUL3-KCTD10-RhoB-CNKSR1軸によって制御される HER1/2特異的PTPを同定する。 制御剤としては、CNKSR1及びHER1/2特異的PTPに対する機能的DNAアプタマーを単離し、 これを応用する。HER1/2 特異的PTP活性化の制御機構と、これによるHER1/2の不活性化の分子機構の全貌を解明するとともに、これまでのHER1/2の阻害様式とは全く異なる 治療標的となる分子機構を提案し、新たなHER1/2阻害剤開発への道を開くことを目指す。

  • 前立腺癌関連遺伝子SPOPによるDNA複製ストレス解消の分子基盤

    2021年04月
    -
    2024年03月

    愛媛大学, 前川 大志, 基盤研究(C)

     研究概要を見る

    我々の細胞のDNA複製時においては、DNAの過剰複製やDNAの絡み合い等に起因する「DNA複製ストレス」が頻繁に発生している。このDNA複製ストレスを解除するシステムが破綻する事により、多様な癌で検出されている融合遺伝子などが発生し、ゲノム不安定性を引き起こし、発癌が加速する事が知られている。本研究では、研究代表者が独自に見出してきたDNA複製ストレス解除に必須なユビキチンリガーゼ複合体の足場タンパク質SPOPの機能をタンパク質代謝と脂質代謝の両側面から分子レベルで解明する。

  • Bivalent DNAアプタマーによるプロテインノックダウン法の開発

    2021年04月
    -
    2023年03月

    愛媛大学, 前川 大志, 新学術領域研究(研究領域提案型)

     研究概要を見る

    標的タンパク質を分解に導くプロテインノックダウンは、疾患関連タンパク質の特異的分解による新規治療法や、標的タンパク質の機能解析ツールとして期待されている。本研究では短期間、高効率で取得でき、標的タンパク質に高い結合能を有するリガンドとしてDNAアプタマーに注目し、DNAアプタマー同士を架橋したbivalent DNAアプタマーによる標的タンパク質のプロテインノックダウン法を確立する。

  • 免疫チェックポイント・タンパク質PD-L1を分子標的とした新規免疫治療法の開発

    2019年04月
    -
    2022年03月

    名古屋市立大学, 谷田 諭史, 前川 大志, 基盤研究(C)

     研究概要を見る

    ①CUL3-ANKFY1 E3ユビキチンリガーゼの基質の探索、②ANKFY1-基質結合阻害薬の探索、③この阻害薬を使ってPD-L1発現機序の解明PD-L1の発現に関与するCUL3-ANKFY1 E3ユビキチンリガーゼの基質を同定し、CUL3-ANKFY1複合体が関与する生体機能を解析することで、ヒト消化器がん細胞ではこれまで全く明らかにされていないCUL3依存的ながん免疫制御機構が分子レベルで解明されることが可能となる。
    1. PD-L1の細胞内膜輸送を制御するCUL3-ANKFY1の基質探索
    CUL3-ANKFY1の基質の同定は、本申請課題の最重要課題である。各種培養消化器がん細胞株において、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ変異体(Ascorbate Peroxidase 2, APEX2) (Nature Methods 2015)を用いた生細胞でのin vivoビオチン標識法を行い。CUL3-ANKFY1の基質は、Rab5が候補の一つだということを同定した。
    2.CUL3-ANKFY1の基質欠失時のPD-L1の細胞内膜輸送阻害効果の検証
    PD-L1蛋白質輸送システムのイメ-ジング解析および細胞フラクションウェスタン解析によるPD-L1蛋白局在の確認
    各種細胞株にANKFY1 siRNAオリゴまたは、コントロールオリゴ(Thermo Fisher Scientific)をトランスフェクション施し、ANKFY1欠失させたあと、95%エタノール、30分間固定し、そのあとアセトン(-20℃)1分常温でインキュベーションしたあと、蛍光標識したPD-L1抗体(abcam) 4℃で処置した後、37℃で細胞膜から細胞内への輸送系をConfocal microscopeにて観察した。また、細胞膜、細胞質、細胞核のフラクションでのPD-L1の局在発現も確認した。ANKFY1欠失により、ウェスタン解析および免疫染色により、PD-L1は、局在は、細胞質に局在することが明らかになった。つまり、ANKFY1欠失によりPD-L1の細胞膜への移動が阻害された。また、Rab5の欠失によっても、ウェスタン解析および免疫染色により、PD-L1は、局在は、細胞質に留まることが明らかになった。Rab5欠失によっても、PD-L1の細胞膜への移動が阻害されたことが明らかになった。
    1. PD-L1の細胞内膜輸送を制御するCUL3-ANKFY1の基質探索をし、基質がRab5であることを突き止めることができ、ANKFY1,Rab5欠失により、PD-L1の細胞膜への移行が阻害されたことが明らかにすることができた。
    1.ANKFY1欠失時のRab5の細胞免疫染色および細胞膜、細胞質、細胞核のフラクションウェスタン解析。2.Rab5欠失時のANKFY1細胞免疫染色および細胞膜、細胞質、細胞核のフラクションウェスタン解析。3.ANKFY1欠失時のRab5およびPD-L1の細胞免疫共染色。4.Rab5欠失時のANKFY1およびPD-L1の細胞免疫共染色。5.Cullin3、ANKFY1,Rab5欠失時のビオチンラベルによる細胞膜上のPD-L1局在の評価。6.タンパク質間相互作用検出システムAlphascreen systemを用い、ANKFY1-Rab5基質結合阻害薬の探索。
    上記の解析、研究を続けていく。

  • エンドソーム局在型ユビキチンE3リガーゼによる血管新生制御の分子機構

    2018年04月
    -
    2021年03月

    愛媛大学, 前川 大志, 若手研究

     研究概要を見る

    血管新生に必須な接着分子integrin β1の細胞内膜輸送経路を制御するCUL3型ユビキチンE3複合体足場タンパク質ANKFY1の基質タンパク質候補 (2018年度に同定)のユビキチン化の制御機構の解明を細胞レベルで進めた結果、ANKFY1結合タンパク質はユビキチン化を受けても、分解されない事が分かった。また、質量分析とdi-Gly抗体/免疫沈降法を用いて、ANKFY1結合タンパク質のユビキチン化リジンの同定を試みた結果、3箇所のユビキチン化リジンの同定に成功した。また、ANKFY1と当該結合タンパク質との結合を阻害する化合物探索のためのスクリーニング系として、ハイスループット性の高いアルファスクリーンによる系の構築に成功し、阻害剤探索を進めている。
    ANKFY1と当該結合タンパク質との結合を阻害する化合物探索も進んでいるため。
    ANKFY1と当該結合タンパク質との結合を阻害する化合物探索を推進し、細胞レベルでの当該阻害剤の最適化とマウス個体レベルでの血管新生阻害活性を評価する。

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知的財産権等 【 表示 / 非表示

  • 特願2020-059546 CBF1結合核酸分子およびその用途

    特許, 共同, 国内出願

  • 特願2017-244776 細胞内輸送を介した膜蛋白質の分解又はリサイクリングの制御剤

    特許, 共同, 国内出願

  • 特願2017-193118 血管新生制御剤及びその利用法

    特許, 共同, 国内出願

  • 特願2017-110363 新規ユビキチンリガーゼ及びその利用法

    特許, 共同, 国内出願

受賞 【 表示 / 非表示

  • Best oral presentation award

    2018年09月, PIM2018若手の会

    受賞区分: 国際学会・会議・シンポジウム等の賞

  • 優秀研究賞

    2016年05月, 第57回 日本生化学会 中国・四国支部例会

    受賞区分: 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

  • 2nd place of postdoctoral fellow Awards

    2014年10月, 第3回 Research Retreat of Keenan Research Centre

    受賞区分: その他の賞

  • 優秀発表賞

    2008年11月, 第7回 ファーマ・バイオフォーラム

    受賞区分: 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

 

担当授業科目 【 表示 / 非表示

  • 生化学2

    2021年度, 秋学期, 専門科目, 講義, 専任

  • 課題研究(代謝生理化学)

    2021年度, 専門科目, 実習・実験

  • 演習(代謝生理化学)

    2021年度, 専門科目, 演習

  • 卒業研究

    2021年度, 専門科目, 実習・実験

  • 英語演習

    2021年度, 専門科目, 演習

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所属学協会 【 表示 / 非表示

  • 日本薬学会, 

    2021年01月
    -
    継続中
  • 日本癌学会, 

    2020年04月
    -
    継続中
  • 日本生化学会, 

    2016年06月
    -
    継続中