三澤　日出巳 (ミサワ　ヒデミ)

Misawa, Hidemi

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所属（所属キャンパス）

薬学部 薬科学科 薬理学講座 （芝共立）

職名

教授

外部リンク
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その他の所属・職名 【 表示 ／ 非表示 】

  • 薬学部長

  • 薬学研究科委員長

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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1989年04月
    -
    2001年03月

    東京都神経科学総合研究所　主事研究員

  • 1998年04月
    -
    2000年04月

    カリフォルニア大学サンフランシスコ校　博士研究員

  • 2001年04月
    -
    2005年03月

    東京都神経科学総合研究所　主任研究員

  • 2005年04月
    -
    2007年04月

    共立薬科大学　助教授

  • 2007年04月
    -
    2008年03月

    共立薬科大学　教授

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1987年03月

    京都大学, 薬学部

    大学, 卒業

  • 1989年03月

    京都大学, 薬学研究科

    大学院, 修了, 修士

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 博士（薬学）, 京都大学, 論文, 1993年07月

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • ライフサイエンス / 神経科学一般 (Nerve Chemistry/Nerve Pharmacology)

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

  • グッドマン・ギルマン 薬理書：薬物治療の基礎と臨床 第13版

    2022年01月

  • スタンダード薬学シリーズ Ⅱ-9 薬学演習 Ⅰ. 医療薬学・臨床薬学

    日本薬学会編　三澤日出巳 他, 東京化学同人, 2020年10月

  • 臨床薬学テキストシリーズ「神経・筋・精神 / 麻酔・鎮痛」

    三澤日出巳、山下博史, 中山書店, 2019年08月

    担当範囲: 筋萎縮性側索硬化症,  担当ページ： 151-156

  • 脳内環境辞典

    三澤 日出巳, メディカルドゥ, 2017年03月

    担当範囲: オステオポンチン

  • グッドマン・ギルマン薬理書：薬物治療の基礎と臨床 12版

    三澤 日出巳, 廣川書店, 2013年04月

    担当範囲: 314-339

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Involvement of neuronal and muscular Trk-fused gene (TFG) defects in the development of neurodegenerative diseases.

    Yamamotoya T, Hasei S, Akasaka Y, Ohata Y, Nakatsu Y, Kanna M, Fujishiro M, Sakoda H, Ono H, Kushiyama A, Misawa H, Asano T

    Scientific reports 12 （ 1 ） 1966 2022年02月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り

  • Regulation of immune functions by non-neuronal acetylcholine (Ach) via muscarinic and nicotinic ach receptors

    Mashimo M., Moriwaki Y., Misawa H., Kawashima K., Fujii T.

    International Journal of Molecular Sciences （International Journal of Molecular Sciences)  22 （ 13 ）  2021年07月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  16616596

    　概要を見る

    Acetylcholine (ACh) is the classical neurotransmitter in the cholinergic nervous system. However, ACh is now known to regulate various immune cell functions. In fact, T cells, B cells, and macrophages all express components of the cholinergic system, including ACh, muscarinic, and nicotinic ACh receptors (mAChRs and nAChRs), choline acetyltransferase, acetylcholinesterase, and choline transporters. In this review, we will discuss the actions of ACh in the immune system. We will first briefly describe the mechanisms by which ACh is stored in and released from immune cells. We will then address Ca2+ signaling pathways activated via mAChRs and nAChRs on T cells and B cells, highlighting the importance of ACh for the function of T cells, B cells, and macrophages, as well as its impact on innate and acquired (cellular and humoral) immunity. Lastly, we will discuss the effects of two peptide ligands, secreted lymphocyte antigen-6/urokinase-type plasminogen activator receptor-related peptide-1 (SLURP-1) and hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP), on cholinergic activity in T cells. Overall, we stress the fact that ACh does not function only as a neurotransmitter; it impacts immunity by exerting diverse effects on immune cells via mAChRs and nAChRs.

  • Competitive inhibition of the high-affinity choline transporter by tetrahydropyrimidine anthelmintics

    Okuda T., Nomura Y., Konishi A., Misawa H.

    European Journal of Pharmacology （European Journal of Pharmacology)  898   173986 2021年05月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  00142999

    　概要を見る

    The high-affinity choline transporter CHT1 mediates choline uptake, the rate-limiting and regulatory step in acetylcholine synthesis at cholinergic presynaptic terminals. CHT1-medated choline uptake is specifically inhibited by hemicholinium-3, which is a type of choline analog that acts as a competitive inhibitor. Although the substrate choline and the inhibitor hemicholinium-3 are well-established ligands of CHT1, few potent ligands other than choline analogs have been reported. Here we show that tetrahydropyrimidine anthelmintics, known as nicotinic acetylcholine receptor agonists, act as competitive inhibitors of CHT1. A ligand-dependent trafficking assay in cell lines expressing human CHT1 was designed to search for CHT1 ligands from a collection of biologically active compounds. We found that morantel as well as other tetrahydropyrimidines, pyrantel and oxantel, potently inhibits the high-affinity choline uptake activity of CHT1 in a competitive manner similar to the inhibitor hemicholinium-3. They also inhibit the high-affinity choline transporter from the nematode Caenorhabditis elegans. Finally, tetrahydropyrimidines potently inhibit the high-affinity choline uptake in rat brain synaptosomes at a low micromolar level, resulting in the inhibition of acetylcholine synthesis. The rank order of potency in synaptosomes is as follows: morantel > pyarantel > oxantel (Ki = 1.3, 5.7, and 8.3 μM, respectively). Our results reveal that tetrahydropyrimidine anthelmintics are novel CHT1 ligands that inhibit the high-affinity choline uptake for acetylcholine synthesis in cholinergic neurons.

  • Stagnation of glymphatic interstitial fluid flow and delay in waste clearance in the SOD1-G93A mouse model of ALS

    Hirose M., Asano M., Watanabe-Matsumoto S., Yamanaka K., Abe Y., Yasui M., Tokuda E., Furukawa Y., Misawa H.

    Neuroscience Research （Neuroscience Research)  171   74 - 82 2021年

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  01680102

    　概要を見る

    © 2020 The Author(s) Overexpression and mislocalization of aquaporin-4 (AQP4) in the SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) have previously been reported. However, how alterations of AQP4 affect interstitial bulk flow in the brain and spinal cord, the so-called glymphatic system, is unclear. Here, we report an enhanced accumulation of disease-associated SOD1 species including SOD1 oligomers in SOD1G93A;AQP4−/− mice compared with SOD1G93A mice during ALS disease progression, as analyzed by sandwich ELISA. By directly injecting SOD1 oligomers into the spinal cord parenchyma, we observed a significantly larger delay in clearance of biotinylated or fluorescent-labeled SOD1 oligomers in AQP4−/− mice than in wild-type mice. Furthermore, when we injected the fluorescent-labeled tracer protein ovalbumin into the cisterna magna and analyzed the tracer distribution in the cervical spinal cord, approximately 35 % processing ability was found to be reduced in SOD1G93A mice compared to wild-type mice. These results suggest that the glymphatic system is abnormal and that waste clearance is delayed in SOD1G93A mice.

  • Endogenous neurotoxin-like protein Ly6H inhibits alpha7 nicotinic acetylcholine receptor currents at the plasma membrane

    Moriwaki Y., Kubo N., Watanabe M., Asano S., Shinoda T., Sugino T., Ichikawa D., Tsuji S., Kato F., Misawa H.

    Scientific Reports 10 （ 1 ） 11996 - 11996 2020年12月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り

    　概要を見る

    © 2020, The Author(s). α7 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are widely expressed in the central nervous system and regarded as potential therapeutic targets for neurodegenerative conditions, such as Alzheimer’s disease and schizophrenia. Yet, despite the assumed pathophysiological importance of the α7 nAChR, molecular physiological characterization remains poorly advanced because α7 nAChR cannot be properly folded and sorted to the plasma membranes in most mammalian cell lines, thus preventing the analyses in heterologous expression system. Recently, ER-resident membrane protein NACHO was discovered as a strong chaperone for the functional expression of α7 nAChR in non-permissive cells. Ly6H, a brain-enriched GPI-anchored neurotoxin-like protein, was reported as a novel modulator regulating intracellular trafficking of α7 nAChR. In this study, we established cell lines that stably and robustly express surface α7 nAChR by introducing α7 nAChR, Ric-3, and NACHO cDNA into HEK293 cells (Triple α7 nAChR/RIC-3/NACHO cells; TARO cells), and re-evaluated the function of Ly6H. We report here that Ly6H binds with α7 nAChRs on the cell membrane and modulates the channel activity without affecting intracellular trafficking of α7 nAChR.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

  • 【BBBー単なる障壁ではない】疾患における変化　ALSの動物モデルにおけるアクアポリン4の局在化異常

    三澤 日出巳

    Clinical Neuroscience ((株)中外医学社)  40 ( 12 ) 1586 - 1589 2022年12月

    記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）

  • 【神経免疫　メカニズムと疾患　神経系と免疫系を結ぶ分子機構の解明からバイオマーカー・治療標的の探索まで】(第1章)神経免疫のメカニズム　神経炎症の誘導と制御(臓器連関)　血液を介した臓器連関ネットワークによる神経回路修復の制御

    米津 好乃, 三澤 日出巳, 村松 里衣子

    実験医学 ((株)羊土社)  39 ( 15 ) 2386 - 2392 2021年09月

    ISSN  0288-5514

    　概要を見る

    神経回路が修復されるメカニズムは、これまで、中枢神経系内の細胞および分子群の役割や、神経系細胞同士の連関を解明する形で、明らかになってきた。近年新たに、脈管系、免疫系、その他さまざまな臓器が産生する分子群が神経回路の修復に関与することが報告され、中枢神経系-末梢臓器間の連関という観点からさらなる研究が進められている。本稿では、疾患特異的な環境の変化である血管バリア機能の破綻に着目し、血管バリア機能の破綻に伴って流入する血液に含まれる、神経回路の修復作用をもつ分子について紹介する。(著者抄録)

  • 脂質代謝調節による神経再生への寄与

    米津好乃, 三澤日出巳, 村松里衣子

    日薬理誌 (日本薬理学会)  155   354 - 354 2020年09月

    記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）, 共著

  • 最近の話題　脂質代謝調節による神経再生への寄与

    米津 好乃, 三澤 日出巳, 村松 里衣子

    日本薬理学雑誌 ((公社)日本薬理学会)  155 ( 5 ) 354 - 354 2020年09月

    ISSN  0015-5691

  • 血液中の中皮腫マーカーHEG1を測定可能なsandwich ELISA系の構築

    加藤 嵩大, 森脇 康博, 三澤 日出巳, 今井 浩三, 辻 祥太郎

    日本分子腫瘍マーカー研究会プログラム・講演抄録 (日本分子腫瘍マーカー研究会)  39回   44 - 45 2019年09月

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • 運動ニューロンのサブタイプと生理・病態

    三澤日出巳

    基盤医学特論 (名古屋市) , 

    2019年10月
    , 

    公開講演，セミナー，チュートリアル，講習，講義等, 名古屋大学環境医学研究所

  • Postnatal selective elimination of slow-type motor neurons induces late-onset neuromuscular deficits in mice: Red muscle atrophy, posture abnormality and kinetic tremor.

    Kamishima K, Koyama T, Ohgaki L, Yamanaka T, Itohara S, Ogihara N, Sawano S, Mizunoya W, Misawa H

    Neuroscience 2019 (Chicago) , 

    2019年10月
    , 

    ポスター発表

  • アルファー7型ニコチン受容体に対する新たな内在性修飾因子Ly6Hの作用機構: GPIアンカーの必要性

    浅野慎介, 森脇康博, 渡邊みずほ, 久保那月, 加藤総夫, 三澤日出巳.

    第140回日本薬理学会関東部会 (東京都) , 

    2019年07月
    , 

    口頭発表（一般）

  • 抗原提示細胞上に発現するアルファー7ニコチン性アセチルコリン受容体 (alpha7 nAChR)は, CD4+ T細胞の分化を抑制する

    村瀬真美, 間下雅士, 小森眞紗代, 藤井健志, 小野史郎, 森脇康博, 三澤日出巳, 川島紘一郎.

    第92回日本薬理学会年会 (大阪市) , 

    2019年03月
    , 

    ポスター発表

  • 悪性中皮腫の新規マーカーHEG1に対するモノクローナル抗体の作製

    加藤嵩大, 森脇康博, 三澤日出巳, 辻祥太郎.

    第92回日本薬理学会年会, 

    2019年03月
    , 

    ポスター発表

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 脳に常在する境界性マクロファージの役割解明とALS治療を目指した実験的介入研究

    2022年04月
    -
    2025年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 三澤 日出巳, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

  • 神経変性疾患における毒性タンパク質の細胞間伝播とグリアリンパ系の関与

    2019年04月
    -
    2022年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 三澤　日出巳, 基盤研究（Ｃ）, 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    神経変性疾患の特徴として、細胞内外での毒性タンパク質の凝集体形成と蓄積が知られている。また、それらの毒性タンパク質が細胞間で伝播することも明らかとなりつつある。「脳にはリンパ系がない」というのが長年の定説であったが、近年「脳のゴミ処理システム」としてグリアリンパ系が発見され、脳内水環境の制御とその異常に注目が集まっている。グリアリンパ系では、アストロサイトが血管に伸ばした突起（足突起）でのアクアポリン4 の局在が重要である。本研究では、筋萎縮性側索硬化症の原因タンパク質の異常構造に着目し、マウス個体での毒性タンパク質の伝播を追跡するための実験系を確立し、グリアリンパ系の関与を解析する。
    遺伝性ALSの原因遺伝子である変異型SOD1を過剰発現させたトランスジェニックマウスでは、運動神経に毒性SOD1分子種（オリゴマーや凝集体など）が蓄積し、運動神経が進行性に死滅することが知られている。近年、脳からの代謝物・老廃物の新たな排泄機構としてグリアリンパ系 (glymphatic system) が注目されている。グリアリンパ系では、脳血管を覆うアストロサイト足突起への水チャネルであるアクアポリン４ (AQP4)の集積が重要であり、脳実質内への水流入（脳脊髄液の流入）と代謝物・老廃物の洗い出しの駆動力を担うと考えられている。我々は、ALSモデル（SOD1のG93A変異体を発現する）マウスにおいてAQP4を欠損させたところ、病態が加速（病状が悪化）することをすでに報告している。また、ALSマウスでのAQP4の発現・局在を調べたところ、脊髄前角などの病態部位において顕著な発現上昇と局在異常が観察された。本年は、グリアリンパ系の活性を定量的に評価するために、薬物動態解析のコンパートメントモデルを導入して分布および排泄に関するパラメーターの算出を行った。蛍光標識したトレーサータンパク質をCSF中に投与し（大槽内投与法）、脊髄へのトレーサータンパク質の流入・流出の定量解析を行ったところ、ALSマウスでは脳実質でのタンパク質の蓄積がより起こりやすくなっているとの結論を得た。このことから、ALSモデルマウスのグリアリンパ系では脳内間質液・細胞外液 (interstitial fluid) の一方向性の流れが障害し、淀み（stagnation) が発生しているとの新たな病態モデルを提唱した。
    リアリンパ系の定量解析のために、薬物動態解析のコンパートメントモデルによる定量解析を導入した。分布および排泄に関する速度定数を算出することで、ALSモデルマウスのグリアリンパ系が正常マウスに比べて60％低下することが判明した。
    ALSモデルマウスでのグリアリンパ系の異常が、AQP4欠損マウスで見られる異常とどの様に異なるのかを解明し、ALSの病態と治療法に新たな視点を提供したいと考えている。また、アルツハイマー病やパーキンソン病などの他の神経変性疾患との差異も検討すべき重要な課題である。

  • 神経活動による免疫ストーム防御の危機管理システムの解明

    2016年04月
    -
    2018年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 三澤　日出巳, 挑戦的萌芽研究, 補助金,  研究代表者

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 課題研究（薬理学）

    2022年度

  • 演習（薬理学）

    2022年度

  • 先端医科学研究

    2022年度

  • 卒業研究１（薬学科）

    2022年度

  • 薬理学実習

    2022年度

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