慶應義塾研究者情報データベース

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 1996年04月

  -

  1997年03月

  日本学術振興会　特別研究員

• 1997年

  -

  1999年

  万有製薬株式会社（MSD）　つくば研究所　創薬研究所

• 1999年

  -

  2000年

  Merck Research Laboratories（West Point, PA, USA）

• 2000年

  -

  2009年

  万有製薬株式会社（MSD)　つくば研究所 薬物動態研究所

• 2009年

  -

  2011年

  大鵬薬品工業株式会社 創薬センター 分子標的薬研究所

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 1992年03月

  東京大学, 薬学部, 製薬化学科

  大学, 卒業

• 1994年03月

  東京大学, 薬学系研究科, 生命薬学

  大学院, 修了, 修士

• 1997年03月

  東京大学, 薬学系研究科, 生命薬学

  大学院, 修了, 博士

学位 【 表示 ／ 非表示 】

学位 【 表示 ／ 非表示 】

• 博士（薬学）, 東京大学, 課程, 1997年03月

免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

• 薬剤師, 1992年

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• 化学系薬学 (Chemical Pharmaceutical Science)

• 物理系薬学

• 創薬化学 (Drug Development Chemistry)

研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

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• 創薬化学

• 薬物代謝

• 分析化学

• 薬物動態

• 抗酸化剤

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研究テーマ 【 表示 ／ 非表示 】

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• 肝毒性を示す医薬品の代謝的活性化を回避した創薬, 

  2011年

  -

  継続中

• 薬物代謝・薬物動態を考慮したリード化合物の最適化, 

  2012年

  -

  継続中

• 反応性代謝物を捕捉する新規トラッピング剤の開発, 

  2017年

  -

  継続中

• 臓器標的型プロドラッグ戦略の開発, 

  2018年

  -

  継続中

• フラーレン誘導体の合成とその生理活性に関する研究, 

  2011年

  -

  継続中

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

著書 【 表示 ／ 非表示 】

• フラーレン誘導体・内包技術の最前線.

  Ohe T, Mashino T., シーエムシー出版, 東京, 2014年04月

  担当範囲: 237-247

• 創薬研究のストラテジー.

  岩尾洋, 飯野正光, 赤池昭紀監修., 金芳堂, 日本, 2012年02月

  担当範囲: 232-239

論文 【 表示 ／ 非表示 】

論文 【 表示 ／ 非表示 】

• Synthesis and evaluation of nevirapine analogs to study the metabolic activation of nevirapine

  Tateishi Y., Ohe T., Yasuda D., Takahashi K., Nakamura S., Kazuki Y., Mashino T.

  Drug Metabolism and Pharmacokinetics （Drug Metabolism and Pharmacokinetics)  35 （ 2 ） 238 - 243 2020年04月

  研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  13474367

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  © 2020 The Japanese Society for the Study of Xenobiotics Nevirapine (NVP) is widely used as a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV-1, however, it is associated with severe skin and liver injury. The mechanisms of these adverse reactions are not yet clear, but the metabolic activation of NVP is thought to be related to the injury process. Until now, several metabolic activation pathways of NVP have been reported. In this study, in order to identify the reactive metabolite of NVP mainly responsible for CYP inhibition and liver injury, we synthesized five NVP analogs designed to avoid the proposed bioactivation pathway and evaluated their metabolic stabilities, CYP3A4 time-dependent inhibitory activities, and cytotoxicity. As a result, only a pyrimidine analog of NVP, which could avoid the formation of a reactive epoxide intermediate, did not inhibit CYP3A4. Outside of this compound, the other synthesized compounds, which could avoid the generation of a reactive quinone-methide intermediate, inhibited CYP3A4 equal to or stronger than NVP. The pyrimidine analog of NVP did not induce cytotoxicity in HepG2 and transchromosomic HepG2 cells, expressing major four CYP enzymes and CYP oxidoreductase. These results indicated that the epoxide intermediate of NVP might play an important role in NVP-induced liver injury.

  • Access to Document (DOI)

• Inhibitors of the protein–protein interaction between phosphorylated p62 and Keap1 attenuate chemoresistance in a human hepatocellular carcinoma cell line

  Yasuda D., Ohe T., Takahashi K., Imamura R., Kojima H., Okabe T., Ichimura Y., Komatsu M., Yamamoto M., Nagano T., Mashino T.

  Free Radical Research 2020年03月

  研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  10715762

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  © 2020, © 2020 Informa UK Limited, trading as Taylor & Francis Group. Resistance to anticancer agents has been an obstacle to developing therapeutics and reducing medical costs. Whereas sorafenib is used for the treatment of human hepatocellular carcinoma (HCC), resistance limits its efficacy. p62, a multifunctional protein, is overexpressed in several HCC cell lines, such as Huh-1 cells. Phosphorylated p62 (p-p62) inhibits the protein–protein interaction (PPI) between Keap1 and Nrf2, resulting in the Nrf2 overactivation that causes drug resistance. We have found a unique Nrf2 inactivator, named K67, that inhibited the PPI between Keap1 and p-p62 and attenuated sorafenib resistance in Huh-1 cells. Herein, we designed and synthesised novel K67 derivatives by modification of the substituent at the 4-position of the two benzenesulfonyl groups of K67. Although these new derivatives inhibited the Keap1-p-p62 PPI to a level comparable to or weaker than that of K67, the isopropoxy derivative enhanced the sensitivity of Huh-1 cells to sorafenib to a greater extent than K67 without any influence on the viability of Huh-7 cells, which is a non-resistant HCC cell line. The isopropoxy derivative also increased the sensitivity of Huh-1 cells to regorafenib, which suggests that this derivative has the potential to be used as an agent to overcome chemoresistance based on Nrf2 inactivation.

  • Access to Document (DOI)

• Synthesis and antitumor activity of novel pyridinium fullerene derivatives

  Yasuno T., Ohe T., Ikeda H., Takahashi K., Nakamura S., Mashino T.

  International Journal of Nanomedicine 14   6325 - 6337 2019年08月

  研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  11769114

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  Purpose: We have previously reported that some cationic fullerene derivatives exhibited anticancer activity, and they are expected to be a potential lead compound for an anti-drug resistant cancer agent. However, they are bis-adducts and a mixture of multiple regioisomers, which cannot be readily separated due to the variability of substituent positions on the fullerene cage. To overcome this issue, we evaluated the antiproliferative activities of a set of mono-adduct derivatives and examined their structure-activity relationship. In addition, the in vivo antitumor activity of selected derivatives was also examined. Methods: Nineteen pyridinium fullerene derivatives were newly designed and synthesized in this study. Their antiproliferative activities were evaluated using several cancer cell lines including drug-resistant cells. Furthermore, in vivo antitumor activity of several derivatives was investigated in mouse xenograft model of human lung cancer. Results: The derivatives inhibited the proliferation of cancer cell lines, including cisplatin-resistant cells and doxorubicin-resistant cells. It was also shown that compound 10 (10 μM), 13 (10 μM) and cis-14 (10 μM) induced the intracellular oxidative stress. In addition, compound 13 (20 mg/kg) and cis-14 (15 mg/kg) significantly exhibited antitumor activity in mouse xenograft model of human lung cancer. Conclusion: We synthesized a novel set of mono-adduct fullerene derivatives functionalized with pyridinium groups and found that most of them show potent antiproliferative activities against cancer cell lines and some of them show significant antitumor activities in vivo. We propose that these fullerene derivatives serve as the lead compounds for a novel type of antitumor agents.

  • Access to Document (DOI)

• N-Acetyl cysteine prevents activities of STAT3 inhibitors, Stattic and BP-1-102 independently of its antioxidant properties

  Uchihara Y., Ohe T., Mashino T., Kidokoro T., Tago K., Tamura H., Funakoshi-Tago M.

  Pharmacological Reports 71 （ 6 ） 1067 - 1078 2019年05月

  研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  17341140

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  Inhibitors for signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), Stattic, BP-1-102, and LLL12 significantly induce apoptosis in transformed Ba/F3 cells expressing an oncogenic fusion protein, nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK) that induces the activation of STAT3. We found that the antioxidant reagent, N-acetyl cysteine (NAC) prevented the abilities of Stattic and BP-1-102, but not LLL12 to induce apoptosis in transformed cells expressing NPM-ALK, providing a novel problem in use of STAT3 inhibitors. We herein investigated the mechanisms how NAC prevented the effects of Sttatic and BP-1-102. Methods: Ba/F3 cells expressing NPM-ALK and SUDHL-1 cells were treated with antioxidants such as NAC, Trolox or edaravone in combination with STAT3 inhibitors. Phosphorylation of STAT3, cell proliferation rate, cell viability, cell cycle, internucleosomal DNA fragmentation and the intracellular accumulation of reactive oxygen species (ROS) was investigated. The binding of STAT3 inhibitors and NAC was analyzed by LC–MS. Results: NAC but not Trolox and edaravone diminished the abilities of Stattic and BP-1-102 to induce apoptosis in cells expressing NPM-ALK. The ROS levels in cells expressing NPM-ALK were not markedly affected by the treatments with Stattic and BP-1-102 in combination with NAC, suggesting that NAC inhibited the activity of Stattic and BP-1-102 independent of its antioxidant activity. LC–MS analysis revealed that NAC directly bound to Stattic and BP-1-102. Furthermore, these NAC adducts exhibited no cytotoxicity, and failed to affect the activity of STAT3. Conclusions: NAC antagonizes the activities of Stattic and BP-1-102, which inhibit STAT3 activation by interacting with cysteine residues in STAT3.

  • Access to Document (DOI)

• Synthesis of novel benzbromarone derivatives designed to avoid metabolic activation

  Ohe T., Umezawa R., Kitagawara Y., Yasuda D., Takahashi K., Nakamura S., Abe A., Sekine S., Ito K., Okunushi K., Morio H., Furihata T., Anzai N., Mashino T.

  Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 28 （ 23-24 ） 3708 - 3711 2018年10月

  研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  0960894X

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  We synthesized six novel BBR derivatives that were designed to avoid metabolic activation via ipso-substitution and evaluated for their degree of toxicity and hURAT1 inhibition. It was found that all of the derivatives demonstrate lower cytotoxicity in mouse hepatocytes and lower levels of metabolic activation than BBR, while maintaining their inhibitory activity toward the uric acid transporter. We propose that these derivatives could serve as effective uricosuric agents that have much better safety profiles than BBR.

  • Access to Document (DOI)

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 肝毒性を示す医薬品の代謝活性化機構の解明とそれを基盤にした改良型医薬品の創製

  大江, 知之

  科学研究費補助金研究成果報告書 2018年

• 新規ナノ材料としてのアザフレロイド誘導体の生理活性評価

  大江, 知之

  学事振興資金研究成果実績報告書 （慶應義塾大学)  2017年

• 胆道・膵臓がん幹細胞のマイクロRNAとエピゲノム異常を標的とした診断・治療戦略

  大江, 知之

  科学研究費補助金研究成果報告書 2016年

総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 低毒性ベンズブロマロン誘導体の創製

  大江知之

  BIO Clinica (北隆館)  35 ( 2 ) 59 - 62 2020年02月

  総説・解説（学術雑誌）

• 既存薬の代謝活性化を回避した低毒性医薬品の創製

  大江知之

  Precision Medicine (北隆館)  2 ( 9 ) 47 - 51 2019年08月

  総説・解説（学術雑誌）, 単著

• アカデミアにおける Hit-to-Lead の実践 ~Keap1-Nrf2 タンパク間相互作用阻害剤の創製~

  安田大輔，小畠りか，高橋恭子，大江知之，増野匡彦

  薬学雑誌 138 ( 8 ) 1059 - 1065 2018年08月

  総説・解説（学術雑誌）, 共著

• ヒトや野生生物における医薬品、環境化学物質の安全性評価の精度向上にむけて -代謝的活性化、種差、エピジェネティクスの観点から 肝毒性を示す医薬品の代謝活性化機構の解析とそれに基づいた創薬戦略

  大江知之,　高橋恭子,　中村成夫,　増野匡彦

  薬学雑誌 137 ( 3 ) 249 - 255 2017年03月

  総説・解説（学術雑誌）, 共著

• 反応性代謝物とその評価.

  Ohe T.

  日本薬理学雑誌 (日本薬理学会)  134   338-341 2009年12月

  総説・解説（学術雑誌）, 単著

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

• 代謝活性化回避を指向した新規ジクロフェナク類縁体の合成と評価

  立石泰寛, 大江知之, 小川真依, 安田大輔, 高橋恭子, 中村成夫, 増野匡彦

  日本薬学会第140 年会 (京都) , 2020年03月, 口頭（一般）

• HIV/HCV共感染治療薬を志向した 多標的型ピリジニウム型C60誘導体の創製

  小林透威, 高橋恭子, 中村成夫, 大江知之, 増野匡彦

  日本薬学会第140年会 (京都) , 2020年03月, 口頭（一般）

• Wntシグナル抑制によりウイルス感染非ホジキンリンパ腫の細胞増殖を抑制するフラーレン誘導体の開発

  門田彩乃，森口美里，渡部匡史，中村成夫，安野拓実，大江知之，増野匡彦，藤室雅弘

  日本薬学会第140年会 (京都) , 2020年03月, ポスター（一般）

• トラッピング剤を用いた反応性アシルグルクロニドの新規検出法

  柴﨑 智香子, 高橋 恭子, 中村成夫, 大江 知之, 増野 匡彦

  日本薬学会第140年会 (京都) , 2020年03月, 口頭（一般）

• グルクロン酸抱合経由の代謝活性化を回避する新規ジクロフェナク類縁体の合成と評価

  立石泰寛, 大江知之, 安田大輔, 高橋恭子, 中村成夫, 増野匡彦

  日本薬物動態学会第34回年会 (つくば) , 2019年12月, 口頭（一般）

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競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• 既存薬のADMET 特性を変換することによる新規医薬品の創製研究

  2019年04月

  -

  2020年03月

  慶應義塾, 福澤基金研究補助, 大江知之, 補助金,  代表

• 次世代測定技術を用いた生体内オートファジー動態解析

  2018年04月

  -

  2021年03月

  科学研究費補助金(文部科学省・日本学術振興会）, 小松 雅明, 補助金,  分担

• 成功確率の高いリード創出を支援する高機能ADMET評価基盤の構築

  2017年04月

  -

  2022年03月

  日本医療研究開発機構, 創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業, 増野匡彦, 補助金,  分担

• 神経細胞死保護作用を有するテトラロン型新規パーキンソン病治療薬の創製

  2017年04月

  -

  2019年03月

  日本医療研究開発機構, 橋渡し研究戦略的推進プログラム シーズ A, 増野匡彦, 補助金,  分担

• 肝障害を有する医薬品の代謝活性化機構の解明とそれを基盤にした低毒性医薬品の創製

  2016年04月

  -

  2020年03月

  公益財団法人篷庵社, 研究助成, 大江知之, 補助金,  代表

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知的財産権等 【 表示 ／ 非表示 】

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• パーキンソン病治療薬

  特願： PCT/JP2020/003462  2020年01月 

  特許, 共同, ＰＣＴ国際出願

• パーキンソン病治療薬

  特願： 特願2019-014281  2019年01月 

  特許, 共同, 国内出願

• 潰瘍性大腸炎の予防または治療剤と新規フラーレン誘導体

  特願： PCT/JP2014/053950  2014年02月 

  特開： WO2014/129513  2014年08月 

  特許, 共同, ＰＣＴ国際出願

• 潰瘍性大腸炎の予防または治療剤と新規フラーレン誘導体

  特願： 特願2013-030455  2013年02月 

  特許, 共同

受賞 【 表示 ／ 非表示 】

受賞 【 表示 ／ 非表示 】

• 2019年度学部長賞（教育）

  2020年03月, 慶應義塾大学薬学部

  受賞区分： 塾内表彰等

• 2017年度学部長賞（運営）

  2018年03月, 慶應義塾大学薬学部

  受賞区分： 塾内表彰等

• Merck Award for Excellence

  2008年07月

• Drug Metabolism of Disposition Best Paper of the Year 1997

  1997年

担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

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• 課題研究（医薬品化学）

  2020年度

• 演習（医薬品化学）

  2020年度

• 卒業研究１（薬学科）

  2020年度

• 高度研究機器特別演習

  2020年度

• 英語演習（薬学科）

  2020年度

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担当経験のある授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

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• Ｃ４（４）化学物質の構造決定

  慶應義塾, 2015年度, 秋学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

• Ｃ５（１）官能基の導入・変換

  慶應義塾, 2015年度, 春学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

• Ｃ５（２）複雑な化合物の合成

  慶應義塾, 2015年度, 秋学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

• Ｃ６（１）生体分子のコアとパーツＢ

  慶應義塾, 2015年度, 春学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

• 精密有機合成

  慶應義塾, 2015年度, 秋学期, 専門科目, 講義, 専任, 60人

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教育活動及び特記事項 【 表示 ／ 非表示 】

教育活動及び特記事項 【 表示 ／ 非表示 】

• スタンダード薬学シリーズⅡ　化学系薬学　Ⅱ生体分子・医薬品の化学による理解　日本薬学会編 東京化学同人　

  2016年04月

  , 教科書・教材の開発

社会活動 【 表示 ／ 非表示 】

社会活動 【 表示 ／ 非表示 】

• 日本薬学会代議員

  2019年03月

  -

  2021年03月

• 日本薬物動態学会評議員

  2014年04月

  -

  継続中

所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

• 日本分析化学会, 

  2016年

  -

  継続中

• 日本酸化ストレス学会, 

  2012年

  -

  継続中

• 日本薬物動態学会, 

  2008年

  -

  継続中

• 日本薬学会（医薬化学部会）, 

  1992年

  -

  継続中

委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

• 2013年10月

  -

  2015年09月

  学生交換・在外研修委員, 慶應義塾国際センター

• 2013年10月

  -

  2015年09月

  学習指導主任, 慶應義塾国際センター

• 2017年04月

  -

  継続中

  学生相談室芝共立キャンパス兼担カウンセラー, 慶應義塾

• 2017年10月

  -

  継続中

  芝共立キャンパスITC所長, 慶應義塾

• 2014年04月

  -

  継続中

  CBT実施委員長, 慶應義塾大学薬学部