大江 知之 (オオエ トモユキ)

OHE Tomoyuki

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所属(所属キャンパス)

薬学部 薬科学科 医薬品化学講座 (芝共立)

職名

准教授

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外部リンク

経歴 【 表示 / 非表示

  • 1996年04月
    -
    1997年03月

    日本学術振興会 特別研究員

  • 1997年
    -
    1999年

    万有製薬株式会社(MSD) つくば研究所 創薬研究所

  • 1999年
    -
    2000年

    Merck Research Laboratories(West Point, PA, USA)

  • 2000年
    -
    2009年

    万有製薬株式会社(MSD) つくば研究所 薬物動態研究所

  • 2009年
    -
    2011年

    大鵬薬品工業株式会社 創薬センター 分子標的薬研究所

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学歴 【 表示 / 非表示

  • 1992年03月

    東京大学, 薬学部, 製薬化学科

    大学, 卒業

  • 1994年03月

    東京大学, 薬学系研究科, 生命薬学

    大学院, 修了, 修士

  • 1997年03月

    東京大学, 薬学系研究科, 生命薬学

    大学院, 修了, 博士

学位 【 表示 / 非表示

  • 博士(薬学), 東京大学, 課程, 1997年03月

免許・資格 【 表示 / 非表示

  • 薬剤師, 1992年

 

研究分野 【 表示 / 非表示

  • 化学系薬学 (Chemical Pharmaceutical Science)

  • 物理系薬学

  • 創薬化学 (Drug Development Chemistry)

研究キーワード 【 表示 / 非表示

  • 創薬化学

  • 薬物代謝

  • 分析化学

  • 薬物動態

  • 抗酸化剤

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研究テーマ 【 表示 / 非表示

  • 肝毒性を示す医薬品の代謝的活性化を回避した創薬, 

    2011年
    -
    継続中

  • 薬物代謝・薬物動態を考慮したリード化合物の最適化, 

    2012年
    -
    継続中

  • 反応性代謝物を捕捉する新規トラッピング剤の開発, 

    2017年
    -
    継続中

  • 臓器標的型プロドラッグ戦略の開発, 

    2018年
    -
    継続中

  • フラーレン誘導体の合成とその生理活性に関する研究, 

    2011年
    -
    継続中

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著書 【 表示 / 非表示

  • フラーレン誘導体・内包技術の最前線.

    Ohe T, Mashino T., シーエムシー出版, 東京, 2014年04月

    担当範囲: 237-247

  • 創薬研究のストラテジー.

    岩尾洋, 飯野正光, 赤池昭紀監修., 金芳堂, 日本, 2012年02月

    担当範囲: 232-239

論文 【 表示 / 非表示

  • Synthesis and antitumor activity of novel pyridinium fullerene derivatives

    Yasuno T., Ohe T., Ikeda H., Takahashi K., Nakamura S., Mashino T.

    International Journal of Nanomedicine (International Journal of Nanomedicine)  14   6325 - 6337 2019年08月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り,  ISSN  11769114

     概要を見る

    © 2019 Yasuno et al. Purpose: We have previously reported that some cationic fullerene derivatives exhibited anticancer activity, and they are expected to be a potential lead compound for an anti-drug resistant cancer agent. However, they are bis-adducts and a mixture of multiple regioisomers, which cannot be readily separated due to the variability of substituent positions on the fullerene cage. To overcome this issue, we evaluated the antiproliferative activities of a set of mono-adduct derivatives and examined their structure-activity relationship. In addition, the in vivo antitumor activity of selected derivatives was also examined. Methods: Nineteen pyridinium fullerene derivatives were newly designed and synthesized in this study. Their antiproliferative activities were evaluated using several cancer cell lines including drug-resistant cells. Furthermore, in vivo antitumor activity of several derivatives was investigated in mouse xenograft model of human lung cancer. Results: The derivatives inhibited the proliferation of cancer cell lines, including cisplatin-resistant cells and doxorubicin-resistant cells. It was also shown that compound 10 (10 μM), 13 (10 μM) and cis-14 (10 μM) induced the intracellular oxidative stress. In addition, compound 13 (20 mg/kg) and cis-14 (15 mg/kg) significantly exhibited antitumor activity in mouse xenograft model of human lung cancer. Conclusion: We synthesized a novel set of mono-adduct fullerene derivatives functionalized with pyridinium groups and found that most of them show potent antiproliferative activities against cancer cell lines and some of them show significant antitumor activities in vivo. We propose that these fullerene derivatives serve as the lead compounds for a novel type of antitumor agents.

  • N-Acetyl cysteine prevents activities of STAT3 inhibitors, Stattic and BP-1-102 independently of its antioxidant properties

    Uchihara Y., Ohe T., Mashino T., Kidokoro T., Tago K., Tamura H., Funakoshi-Tago M.

    Pharmacological Reports (Pharmacological Reports)  71 ( 6 ) 1067 - 1078 2019年05月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り,  ISSN  17341140

     概要を見る

    © 2019 Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences Background: Inhibitors for signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), Stattic, BP-1-102, and LLL12 significantly induce apoptosis in transformed Ba/F3 cells expressing an oncogenic fusion protein, nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK) that induces the activation of STAT3. We found that the antioxidant reagent, N-acetyl cysteine (NAC) prevented the abilities of Stattic and BP-1-102, but not LLL12 to induce apoptosis in transformed cells expressing NPM-ALK, providing a novel problem in use of STAT3 inhibitors. We herein investigated the mechanisms how NAC prevented the effects of Sttatic and BP-1-102. Methods: Ba/F3 cells expressing NPM-ALK and SUDHL-1 cells were treated with antioxidants such as NAC, Trolox or edaravone in combination with STAT3 inhibitors. Phosphorylation of STAT3, cell proliferation rate, cell viability, cell cycle, internucleosomal DNA fragmentation and the intracellular accumulation of reactive oxygen species (ROS) was investigated. The binding of STAT3 inhibitors and NAC was analyzed by LC–MS. Results: NAC but not Trolox and edaravone diminished the abilities of Stattic and BP-1-102 to induce apoptosis in cells expressing NPM-ALK. The ROS levels in cells expressing NPM-ALK were not markedly affected by the treatments with Stattic and BP-1-102 in combination with NAC, suggesting that NAC inhibited the activity of Stattic and BP-1-102 independent of its antioxidant activity. LC–MS analysis revealed that NAC directly bound to Stattic and BP-1-102. Furthermore, these NAC adducts exhibited no cytotoxicity, and failed to affect the activity of STAT3. Conclusions: NAC antagonizes the activities of Stattic and BP-1-102, which inhibit STAT3 activation by interacting with cysteine residues in STAT3.

  • Synthesis of novel benzbromarone derivatives designed to avoid metabolic activation

    Ohe T., Umezawa R., Kitagawara Y., Yasuda D., Takahashi K., Nakamura S., Abe A., Sekine S., Ito K., Okunushi K., Morio H., Furihata T., Anzai N., Mashino T.

    Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)  28 ( 23-24 ) 3708 - 3711 2018年12月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り,  ISSN  0960894X

     概要を見る

    © 2018 Elsevier Ltd We synthesized six novel BBR derivatives that were designed to avoid metabolic activation via ipso-substitution and evaluated for their degree of toxicity and hURAT1 inhibition. It was found that all of the derivatives demonstrate lower cytotoxicity in mouse hepatocytes and lower levels of metabolic activation than BBR, while maintaining their inhibitory activity toward the uric acid transporter. We propose that these derivatives could serve as effective uricosuric agents that have much better safety profiles than BBR.

  • Hit-to-lead in academia: Discovery of a protein-protein interaction inhibitor of Keap1-Nrf2

    Yasuda D., Obata R., Takahashi K., Ohe T., Mashino T.

    Yakugaku Zasshi (Yakugaku Zasshi)  138 ( 8 ) 1059 - 1065 2018年

    ISSN  00316903

     概要を見る

    © 2018 The Pharmaceutical Society of Japan. In the process of recent hit-to-lead studies, not only in industry but also in academia, early evaluation of metabolic properties has been one of the key aspects supporting a higher probability of success in drug discovery. In this review, we introduce the development of chemical seeds targeting the Kelch-like ECH-associated protein-1 (Keap1) as an example of an academic hit-to-lead study considering metabolic stability. Keap1 regulates the function of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), which induces various antioxidative or detoxification proteins. An inhibitor of protein-protein interaction (PPI) between Keap1 and Nrf2 to activate Nrf2 is expected to be a novel target for drug discovery. However, Nrf2 is also activated in several cancers, such as human hepatocellular carcinoma, and causes chemoresistance, which is mediated by phosphorylated p62/Sqstm1 (p-p62), an autophagy-related protein that also undergoes a PPI with Keap1. In this case, an Nrf2 suppressor could be used to attenuate drug resistance.We discovered inhibitors against the Nrf2-Keap1 PPI and p-p62-Keap1 PPI using high-throughput screening and established the synthetic routes for the hit compounds and their derivatives. Furthermore, we assessed the metabolic stability of both of the PPI inhibitors in human liver microsomes and identified the metabolic sites.

  • Discovery of benzo[g]indoles as a novel class of non-covalent Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor

    Yasuda, D., Yuasa, A., Obata, R., Nakajima M., Takahashi, K., Ohe, T., Ichimura, Y., Komatsu, M., Yamamoto, M., Imamura, R., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., and Mashino, T.

    Bioorg Med Chem Lett 27 ( 22 ) 5006 - 5009 2017年11月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読有り

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KOARA(リポジトリ)収録論文等 【 表示 / 非表示

総説・解説等 【 表示 / 非表示

  • 既存薬の代謝活性化を回避した低毒性医薬品の創製

    大江知之

    Precision Medicine (北隆館)  2 ( 9 ) 47 - 51 2019年08月

    総説・解説(学術雑誌), 単著

  • アカデミアにおける Hit-to-Lead の実践 ~Keap1-Nrf2 タンパク間相互作用阻害剤の創製~

    安田大輔,小畠りか,高橋恭子,大江知之,増野匡彦

    薬学雑誌 138 ( 8 ) 1059 - 1065 2018年08月

    総説・解説(学術雑誌), 共著

  • ヒトや野生生物における医薬品、環境化学物質の安全性評価の精度向上にむけて -代謝的活性化、種差、エピジェネティクスの観点から 肝毒性を示す医薬品の代謝活性化機構の解析とそれに基づいた創薬戦略

    大江知之, 高橋恭子, 中村成夫, 増野匡彦

    薬学雑誌 137 ( 3 ) 249 - 255 2017年03月

    総説・解説(学術雑誌), 共著

  • 反応性代謝物とその評価.

    Ohe T.

    日本薬理学雑誌 (日本薬理学会)  134   338-341 2009年12月

    総説・解説(学術雑誌), 単著

  • Evaluation of drug interactions with P-glycoprotein in drug discovery: in vitro assessment of the potential for drug-drug interactions with P-glycoprotein.

    Hochman JH, Yamazaki M, Ohe T, Lin JH.

    Curr Drug Metab (Bentham Science Publishers)  3   257-273 2002年06月

    総説・解説(学術雑誌), 共著

研究発表 【 表示 / 非表示

  • Synthesis and biological evaluation of novel nevirapine analogs designed to avoid metabolic activation

    Yasuhiro Tateishi, Tomoyuki Ohe, Kyoko Takahashi, Shigeo Nakamura, Tadahiko Mashino

    2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX, 2018年10月, ポスター(一般)

  • がん細胞増殖抑制効果を有するカチオン型フラーレン誘導体による活性酸素産生およびその構造活性相関

    池田 瞳、安田 大輔、高橋 恭子、中村 成夫、大江 知之、増野 匡彦

    第62回日本薬学会関東支部大会 (東京) , 2018年09月, 口頭(一般)

  • 新規アザフレロイド誘導体の合成と HCV RNA ポリメラーゼ阻害活性

    薮内大貴、片岡裕樹、高橋 恭子、中村 成夫、大江 知之、増野 匡彦

    第62回日本薬学会関東支部大会 (東京) , 2018年09月, 口頭(一般)

  • 銅触媒を用いた脱フッ素ホウ素化反応を鍵とするアミド医薬品のフルオロアルケンミミック化合物合成と その評価

    丹羽節、植竹裕太、磯田紀之、大江知之、安田大輔、増野匡彦、細谷孝充

    日本ケミカルバイオロジー学会第13回年会, 2018年06月, ポスター(一般)

  • 抗がん剤耐性克服を志向したKeap1-リン酸化p62タンパク質間相互作用阻害剤の創薬研究

    安田大輔、中島真央、大江知之、高橋恭子、小松雅明、一村義信、山本雅之、 今村理世、小島宏建、岡部隆義、長野哲雄、増野匡彦

    第71回日本酸化ストレス学会 (京都) , 2018年05月, ポスター(一般)

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競争的資金等の研究課題 【 表示 / 非表示

  • 既存薬のADMET 特性を変換することによる新規医薬品の創製研究

    2019年04月
    -
    2020年03月

    慶應義塾, 福澤基金研究補助, 大江知之, 補助金,  代表

  • 次世代測定技術を用いた生体内オートファジー動態解析

    2018年04月
    -
    2021年03月

    科学研究費補助金(文部科学省・日本学術振興会), 小松 雅明, 補助金,  分担

  • 成功確率の高いリード創出を支援する高機能ADMET評価基盤の構築

    2017年04月
    -
    2022年03月

    日本医療研究開発機構, 創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業, 増野匡彦, 補助金,  分担

  • 神経細胞死保護作用を有するテトラロン型新規パーキンソン病治療薬の創製

    2017年04月
    -
    2019年03月

    日本医療研究開発機構, 橋渡し研究戦略的推進プログラム シーズ A, 増野匡彦, 補助金,  分担

  • 肝障害を有する医薬品の代謝活性化機構の解明とそれを基盤にした低毒性医薬品の創製

    2016年04月
    -
    2020年03月

    公益財団法人篷庵社, 研究助成, 大江知之, 補助金,  代表

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知的財産権等 【 表示 / 非表示

  • パーキンソン病治療薬

    特願: 特願2019-014281  2019年01月 

    特許, 共同, 国内出願

  • 潰瘍性大腸炎の予防または治療剤と新規フラーレン誘導体

    特願: PCT/JP2014/053950  2014年02月 

    特開: WO2014/129513  2014年08月 

    特許, 共同, PCT国際出願

  • 潰瘍性大腸炎の予防または治療剤と新規フラーレン誘導体

    特願: 特願2013-030455  2013年02月 

    特許, 共同

 

担当授業科目 【 表示 / 非表示

  • 課題研究(医薬品化学)

    2019年度

  • 演習(医薬品化学)

    2019年度

  • 卒業研究A

    2019年度

  • 高度研究機器特別演習

    2019年度

  • 薬学英語演習A

    2019年度

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担当経験のある授業科目 【 表示 / 非表示

  • C4(4)化学物質の構造決定

    慶應義塾, 2015年度, 秋学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

  • C5(1)官能基の導入・変換

    慶應義塾, 2015年度, 春学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

  • C5(2)複雑な化合物の合成

    慶應義塾, 2015年度, 秋学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

  • C6(1)生体分子のコアとパーツB

    慶應義塾, 2015年度, 春学期, 専門科目, 講義, 専任, 200人

  • 精密有機合成

    慶應義塾, 2015年度, 秋学期, 専門科目, 講義, 専任, 60人

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教育活動及び特記事項 【 表示 / 非表示

  • スタンダード薬学シリーズⅡ 化学系薬学 Ⅱ生体分子・医薬品の化学による理解 日本薬学会編 東京化学同人 

    2016年04月

    , 教科書・教材の開発

 

社会活動 【 表示 / 非表示

  • 日本薬学会代議員

    2019年03月
    -
    2021年03月
  • 日本薬物動態学会評議員

    2014年04月
    -
    継続中

所属学協会 【 表示 / 非表示

  • 日本分析化学会, 

    2016年
    -
    継続中
  • 日本酸化ストレス学会, 

    2012年
    -
    継続中
  • 日本薬物動態学会, 

    2008年
    -
    継続中
  • 日本薬学会(医薬化学部会), 

    1992年
    -
    継続中

委員歴 【 表示 / 非表示

  • 2013年10月
    -
    2015年09月

    学生交換・在外研修委員, 慶應義塾国際センター

  • 2013年10月
    -
    2015年09月

    学習指導主任, 慶應義塾国際センター

  • 2017年04月
    -
    継続中

    学生相談室芝共立キャンパス兼担カウンセラー, 慶應義塾

  • 2017年10月
    -
    継続中

    芝共立キャンパスITC所長, 慶應義塾

  • 2014年04月
    -
    継続中

    CBT実施委員長, 慶應義塾大学薬学部