論文 - 山田　満稔

高齢不妊治療患者に対する治療戦略　卵子の加齢と救済法に関する基礎的知見

山田, 満稔

日本産科婦人科学会雑誌 73 （ 11 ） 1580 - 1585 2021年11月

ISSN  0300-9165

Using piggyBac transposon gene expression vectors to transfect Zscan5b gene into mouse pluripotent stem cells

Yamada M., Sugawara T., Usami S., Nakanishi R., Akustu H.

STAR Protocols （STAR Protocols）  2 （ 3 ）  2021年09月

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We recently demonstrated that the zygotic gene Zscan5b is involved in maintaining the genomic integrity of pluripotent stem cells (PSCs) during mitosis and that Zscan5b gene expression can prevent chromosomal abnormalities. Here, we provide a detailed protocol for the transfection of mouse embryonic stem cells (mESCs) and mouse-induced PSCs (miPSCs) with a Zscan5b constitutive expression plasmid, using the piggyBac transposon gene expression vector system. For complete details on the use and execution of this protocol, please refer to Ogawa et al. (2019).

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副腎皮質過形成とAZFcの部分欠失を合併した男性不妊症に対して精巣内精子採取術を実施し妊娠に至った1例

高畑, 海音子, 佐藤, 卓, 末岡, 浩, 水口, 雄貴, 上條, 慎太郎, 山田, 満稔, 浜谷, 敏生, 田中, 守 and 青木, 大輔

東京産科婦人科学会会誌 （(一社)東京産科婦人科学会）  70 （ 2 ） 210 - 215 2021年04月

ISSN  2186-0599

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副腎皮質過形成(congenital adrenal hyperplasia:CAH)およびAZF遺伝子の欠失は、いずれも非閉塞性無精子症(NOA)の原因となりうる遺伝子異常である。今回我々は、CAHとAZFc部分欠失を合併した男性不妊症の事例に対して、精巣内精子採取術(TESE)および顕微授精(ICSI)により妊娠に至った事例を経験したので報告する。症例は、41歳男性と38歳女性の夫婦である。夫はCAHと診断されステロイド補充療法が実施されたものの、射出精液中に運動精子が認められず、NOAが疑われた。染色体検査およびAZF遺伝子検査がなされた結果、AZFcの部分欠失を認めた。以上を踏まえてTESEおよびICSIにより妊娠が成立したが、児は子宮内胎児死亡に至った。CAHとAZF遺伝子欠失とを原因とするNOAの事例においてもTESEが有用であることが示唆された。(著者抄録)

【骨・軟部腫瘍のマネジメント(その1)】治療総論　AYA世代への対応　小児および思春期・若年成人(AYA)世代悪性骨・軟部腫瘍患者に対する妊孕性温存療法

中山, ロバート, 山口, さやか and 山田, 満稔

別冊整形外科  （ 79 ） 163 - 167 2021年04月

ISSN  0287-1645

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＜文献概要＞はじめに　悪性骨・軟部腫瘍は運動器に発生する希少な悪性腫瘍であり,「肉腫」と総称される.骨肉腫,Ewing肉腫などが代表的な疾患であり,若年発症[小児および思春期・若年成人(AYA)世代]が多い.化学療法を含む集学的治療の確立により,高悪性度肉腫の治療成績は改善したが,同時に長期サバイバーの生活の質(QOL)が課題となっている.中でも重要なものが妊孕性の温存である.本稿では,小児・AYA世代の悪性骨・軟部腫瘍患者に対するがん生殖医療について,日本癌治療学会より刊行された『小児,思春期・若年がん患者の妊孕性温存に関する診療ガイドライン2017年版』(本邦妊孕性温存GL)に沿って解説する.

【COVID-19に対する産婦人科医療の対策】生殖医療におけるCOVID-19への日本生殖医学会の対応

山田, 満稔, 西村, 綾乃, 吉野, 修, 湯村, 寧, 辻村, 晃 and 大須賀, 穣

産婦人科の実際 70 （ 2 ） 151 - 157 2021年02月

ISSN  0558-4728

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＜文献概要＞新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックは,SARS-CoV-2と命名されたコロナウイルスにより引き起こされる。COVID-19パンデミック下においても,女性と男性が子どもを産み,家庭を築く権利をはじめとしたreproductive rightsが尊重され,COVID-19の拡大を防ぐ社会のニーズと調和させるための努力が求められる。本稿では,COVID-19パンデミックにおける日本生殖医学会の取り組みについてまとめる。

Mitochondrial replacement by genome transfer in human oocytes: Efficacy, concerns, and legality

Yamada M., Sato S., Ooka R., Akashi K., Nakamura A., Miyado K., Akutsu H., Tanaka M.

Reproductive Medicine and Biology （Reproductive Medicine and Biology）  20 （ 1 ） 53 - 61 2021年01月

ISSN  14455781

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Background: Pathogenic mitochondrial (mt)DNA mutations, which often cause life-threatening disorders, are maternally inherited via the cytoplasm of oocytes. Mitochondrial replacement therapy (MRT) is expected to prevent second-generation transmission of mtDNA mutations. However, MRT may affect the function of respiratory chain complexes comprised of both nuclear and mitochondrial proteins. Methods: Based on the literature and current regulatory guidelines (especially in Japan), we analyzed and reviewed the recent developments in human models of MRT. Main findings: MRT does not compromise pre-implantation development or stem cell isolation. Mitochondrial function in stem cells after MRT is also normal. Although mtDNA carryover is usually less than 0.5%, even low levels of heteroplasmy can affect the stability of the mtDNA genotype, and directional or stochastic mtDNA drift occurs in a subset of stem cell lines (mtDNA genetic drift). MRT could prevent serious genetic disorders from being passed on to the offspring. However, it should be noted that this technique currently poses significant risks for use in embryos designed for implantation. Conclusion: The maternal genome is fundamentally compatible with different mitochondrial genotypes, and vertical inheritance is not required for normal mitochondrial function. Unresolved questions regarding mtDNA genetic drift can be addressed by basic research using MRT.

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【着床環境の改善はどこまで可能か?-エキスパートに聞く最新研究と具体的対処法】子宮内感染　子宮内細菌叢と生殖補助医療との関係

齋藤, 早貴 and 山田, 満稔

臨床婦人科産科 74 （ 12 ） 1236 - 1240 2020年12月

ISSN  0386-9865

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＜文献概要＞●分子生物学の進歩により,腟・子宮腔・卵管・腹腔内で構成の異なる常在細菌叢の存在が明らかとなってきた.●子宮内細菌叢に占めるLactobacillus属の割合と体外受精成績の相関が報告されている.●妊娠成立における子宮内細菌叢の生物学的な意義は明らかとなっていない.

Suppression of Non-Random Fertilization by MHC Class I Antigens

Kamiya, J., Kang, W., Yoshida, K., Takagi, R., Kanai, S., Hanai, M., Nakamura, A., Yamada, M., Miyamoto, Y., Miyado, M., Kuroki, Y., Hayashi, Y., Umezawa, A., Kawano, N. and Miyado, K.

Int J Mol Sci 21 （ 22 ）  2020年11月

ISSN  1422-0067

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Hermaphroditic invertebrates and plants have a self-recognition system on the cell surface of sperm and eggs, which prevents their self-fusion and enhances non-self-fusion, thereby contributing to genetic variation. However, the system of sperm-egg recognition in mammals is under debate. To address this issue, we explored the role of major histocompatibility complex class I (MHC class I, also known as histocompatibility 2-K(b) or H2-K(b) and H2-D(b) in mice) antigens by analyzing H2-K(b-/-)H2-D(b-/-)β2-microglobulin (β2M)(-/-) triple-knockout (T-KO) male mice with full fertility. T-KO sperm exhibited an increased sperm number in the perivitelline space of wild-type (WT) eggs in vitro. Moreover, T-KO sperm showed multiple fusion with zona pellucida (ZP)-free WT eggs, implying that the ability of polyspermy block for sperm from T-KO males was weakened in WT eggs. When T-KO male mice were intercrossed with WT female mice, the percentage of females in progeny increased. We speculate that WT eggs prefer fusion with T-KO sperm, more specifically X-chromosome-bearing sperm (X sperm), suggesting the presence of preferential (non-random) fertilization in mammals, including humans.

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ゲノム編集　ヒト受精卵のゲノム編集研究の現状と課題『ゲノム編集』の技術的側面と臨床的に期待される可能性

山田, 満稔

医事法学 35   37 - 41 2020年10月

ISSN  0912-7194

治療法の再整理とアップデートのために　専門家による私の治療　卵巣過剰刺激症候群

山田, 満稔

日本医事新報  （ 5011 ） 62 - 63 2020年05月

ISSN  0385-9215

子宮鏡検査が子宮角部妊娠の診断に有用であった1例

岡, 愛実子, 山田, 満稔, 佐藤, 健二, 升田, 博隆, 上條, 慎太郎, 浜谷, 敏生, 田中, 守 and 青木, 大輔

東京産科婦人科学会会誌 68 （ 4 ） 710 - 713 2019年10月

ISSN  2186-0599

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子宮角部妊娠は全異所性妊娠の0.6%と稀な疾患であり、いまだ確立された治療法はない。今回子宮鏡検査により子宮角部妊娠を補助診断し、良好な経過を得た症例を経験したので報告する。症例は35歳、1妊0産。無月経5週3日の血中hCG 9930mIU/mL、経腟超音波断層検査で胎嚢を認めず、異所性妊娠疑いにて当院紹介受診。血中hCGの上昇率は緩徐のため異常妊娠と診断した。MRI検査で右子宮角部に胎嚢様構造を認めた。着床部位をより正確に確認し、安全に治療を行うため施行した子宮鏡検査にて右子宮角部に腫瘤性病変を確認した。経腹超音波断層検査併用下に子宮内容除去術を行い、摘出検体の病理組織検査で絨毛組織を認めた。血中hCGは術後すみやかに低下し、術後44日目に陰転化した。子宮鏡検査は着床部位が困難な症例における補助診断および安全な治療遂行に有用であると考える。(著者抄録)

Zscan5b Deficiency Impairs DNA Damage Response and Causes Chromosomal Aberrations during Mitosis

Ogawa S., Yamada M*(corresponding author)., Nakamura A., Sugawara T., Nakamura A., Miyajima S., Harada Y., Ooka R., Okawa R., Miyauchi J., Tsumura H., Yoshimura Y., Miyado K., Akutsu H., Tanaka M., Umezawa A., Hamatani T.

Stem Cell Reports （Stem Cell Reports）  12 （ 6 ） 1366 - 1379 2019年06月

ISSN  22136711

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© 2019 The Authors Zygotic genome activation (ZGA) begins after fertilization and is essential for establishing pluripotency and genome stability. However, it is unclear how ZGA genes prevent mitotic errors. Here we show that knockout of the ZGA gene Zscan5b, which encodes a SCAN domain with C2H2 zinc fingers, causes a high incidence of chromosomal abnormalities in embryonic stem cells (ESCs), and leads to the development of early-stage cancers. After irradiation, Zscan5b-deficient ESCs displayed significantly increased levels of γ-H2AX despite increased expression of the DNA repair genes Rad51l3 and Bard. Re-expression of Zscan5b reduced γ-H2AX content, implying a role for Zscan5b in DNA damage repair processes. A co-immunoprecipitation analysis showed that Zscan5b bound to the linker histone H1, suggesting that Zscan5b may protect chromosomal architecture. Our report demonstrates that the ZGA gene Zscan5b is involved in genomic integrity and acts to promote DNA damage repair and regulate chromatin dynamics during mitosis. In this article, Yamada and colleagues show that Zscan5b deficiency increases DNA stress, compromises chromosomal structure during mitosis, and leads to the development of early-stage cancers. Zscan5b deficiency may offer a murine model of human chromosomal breakage syndromes.

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【生殖医学のcutting edge】ミトコンドリア病における核移植

山田, 満稔

HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 26 （ 2 ） 103 - 106 2019年06月

ISSN  1340-220X

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ミトコンドリアはエネルギーを産生する細胞内小器官の1つであり、固有のDNA(ミトコンドリアDNA;mtDNA)をもつ。mtDNAの病的変異によりミトコンドリア機能に異常をきたすと、ミトコンドリア脳筋症、心筋症、難聴、糖尿病、腎障害といったさまざまな疾患を呈しうる(ミトコンドリア病)。ミトコンドリア病は、卵子の細胞質を介して母親から子どもへと遺伝される遺伝性疾患(母系遺伝)であり、根本的な治療法が存在しない。核移植は変異mtDNAを正常mtDNAと置換することで、次世代へのミトコンドリア病の伝播を防ぐ有効な治療法となると期待されており、2015年には英国で合法化された。しかしながら核移植においては、核側卵子ドナーから持ち込まれる少量のmtDNA(mtDNA carryover)が存在し、その後の発生過程において健常なミトコンドリアを駆逐してしまい、ミトコンドリア置換法で防がれるはずだった疾患を発症する恐れがある。本稿では、これまでのミトコンドリア病の遺伝の予防を目的とした核移植について得られている知見を紹介する。(著者抄録)

【新時代に入ったがん・生殖医療】小児、思春期・若年がん患者の妊孕性温存に関する診療ガイドラインに沿った臨床の展開　骨・軟部腫瘍

中山, ロバート and 山田, 満稔

産科と婦人科 86 （ 4 ） 481 - 485 2019年04月

ISSN  0386-9792

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悪性骨・軟部腫瘍は運動器に発生する希少な悪性腫瘍の総称で『肉腫』とよばれる。骨肉腫、ユーイング肉腫などが代表的な疾患であるが、若年発症(小児・AYA世代がん)が多く、化学療法を含んだ集学的治療の確立により治療成績が改善したため、長期サバイバーのQOLが課題となっている。本稿では、悪性骨・軟部腫瘍の長期サバイバーに対するがん・生殖医療について、「小児、思春期・若年がん患者の妊孕性温存に関する診療ガイドライン」に沿って解説する。(著者抄録)

Membrane protein CD9 is repositioned and released to enhance uterine function

Iwai M., Hamatani T., Nakamura A., Kawano N., Kanai S., Kang W., Yoshii N., Odawara Y., Yamada M., Miyamoto Y., Saito T., Saito H., Miyado M., Umezawa A., Miyado K., Tanaka M.

Laboratory Investigation （Laboratory Investigation）  99 （ 2 ） 200 - 209 2019年02月

ISSN  00236837

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© 2018, United States & Canadian Academy of Pathology. Tetraspanin CD9 is essential for sperm–egg fusion and also contributes to uterine repair through microexosome formation. Microexosomes share CD9 with exosomes and are released from eggs and uterine epithelial cells. However, the mechanism for the formation of microexosomes remains unknown. To address this issue, we examined membrane localization and extracellular release of CD9 proteins using uterine epithelial cells and secretions in mice and humans. In mice, CD9 localized predominantly on the basal region of the plasma membrane and relocated to the apical region upon embryo implantation. Furthermore, extracellular CD9 proteins were detected in uterine secretions of mice and women undergoing infertility treatment, but were below detectable levels in supernatants of pluripotent stem cells. Ultrastructural analysis demonstrated that membrane projections were shortened and the number of mitochondria was reduced in uterine epithelial cells lacking Cd9 genes. Our results suggest that CD9 repositioning and release affect both membrane structures and mitochondrial state in the uterus, and contribute to female fertility.

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Chemotactic behavior of egg mitochondria in response to sperm fusion in mice

Iwai M., Harada Y., Miyabayashi R., Kang W., Nakamura A., Kawano N., Miyamoto Y., Yamada M., Hamatani T., Miyado M., Yoshida K., Saito H., Tanaka M., Umezawa A., Miyado K.

Heliyon （Heliyon）  4 （ 11 ）  2018年11月

ISSN  24058440

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© 2018 The Authors Mitochondria are the powerhouses of eukaryotic cells and their positioning contributes to fertilization and early developmental processes. We report that sperm fusion triggers Ca 2+ oscillations and mitochondrial movement toward fused sperm (mitochondrial chemotaxis) in mouse eggs. Mitochondria functioned in Ca 2+ storage and were colocalized with endoplasmic reticulum (ER) during Ca 2+ oscillations. Mitochondria then moved toward the fused sperm. Sperm extracts lacking nuclei induced Ca 2+ oscillations, but did not promote mitochondrial chemotaxis. Our results suggest that sperm fusion motivates Ca 2+ oscillation-independent mitochondrial chemotaxis. This phenomenon indicates that egg mitochondria interact with sperm materials, presumably nuclear substances, and their network tethers egg and sperm nuclei at the early stage of zygote formation.

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【精子・卵子保存法の現在-「産む」選択肢をあきらめないために】配偶子保存の必要性と課題　化学療法・放射線療法の妊孕性への影響

小川, 誠司, 山田, 満稔 and 浜谷, 敏生

臨床婦人科産科 72 （ 5 ） 410 - 416 2018年05月

ISSN  0386-9865

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＜文献概要＞●がんと診断されてから治療が開始されるまでの限られた時間内に,妊孕性に対するリスクと,適切な妊孕能温存の選択肢について,患者が十分に理解し,医療者とともに協働的意思決定ができるように努めなければならない.●シクロホスファミドを代表とするアルキル化薬剤は卵巣および精巣機能を著しく低下させるリスクがある.●放射線照射は卵巣および精巣機能を低下させるリスクを有し,患者年齢,線量,投与期間などによりリスクの程度は変化する.

Degradation of phosphate polymer polyP enhances lactic fermentation in mice

山田 満稔

Genes to Cells （Genes to Cells）  23 （ 10 ） 904 - 914 2018年

共著,  ISSN  13569597

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© 2018 Molecular Biology Society of Japan and John Wiley & Sons Australia, Ltd In bacteria, a polymer of inorganic phosphate (Pi) (inorganic polyphosphate; polyP) is enzymatically produced and consumed as an alternative phosphate donor for adenosine triphosphate (ATP) production to protect against nutrient starvation. In vertebrates, polyP has been dismissed as a “molecular fossil” due to the lack of any known physiological function. Here, we have explored its possible role by producing transgenic (TG) mice widely expressing Saccharomyces cerevisiae exopolyphosphatase 1 (ScPPX1), which catalyzes hydrolytic polyP degradation. TG mice were produced and displayed reduced mitochondrial respiration in muscles. In female TG mice, the blood concentration of lactic acid was enhanced, whereas ATP storage in liver and brain tissues was reduced significantly. Thus, we suggested that the elongation of polyP reduces the intracellular Pi concentration, suppresses anaerobic lactic acid production, and sustains mitochondrial respiration. Our results provide an insight into the physiological role of polyP in mammals, particularly in females.

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生殖医学の最先端　不妊症治療におけるブレイクスルーを目指して　初期胚発生の新規分子メカニズムに基づいた次世代ARTと再生医療の開発

山田, 満稔

日本産科婦人科学会雑誌 69 （ 11 ） 2252 - 2261 2017年11月

ISSN  0300-9165

【産婦人科診療で用いられるバイオマーカー】抗ミュラー管ホルモン(anti-Muellerian hormone;AMH)と不妊

浜谷, 敏生, 中川, 亮, 祝井, 麻希, 佐々木, 拓幸, 上條, 慎太郎, 小川, 誠司, 山田, 満稔 and 田中, 守

産婦人科の実際 66 （ 10 ） 1189 - 1196 2017年10月

ISSN  0558-4728