金井　弥栄 (カナイ　ヤエ)

KANAI Yae

写真a

所属（所属キャンパス）

医学部 病理学教室 病因病理学分野・金井研究室 （信濃町）

職名 （名誉教授授与大学名）

教授 （慶應義塾大学）

HP

外部リンク
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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1993年04月
    -
    1998年06月

    国立がんセンター研究所, 病理部, 研究員

  • 1998年07月
    -
    2002年06月

    国立がんセンター研究所, 病理部, 室長

  • 2002年07月
    -
    2010年03月

    国立がんセンター研究所, 病理部, 部長

  • 2010年04月
    -
    2017年03月

    国立がん研究センター研究所, 分子病理分野 (改組による), 分野長

  • 2010年11月
    -
    2014年03月

    国立がん研究センター研究所, 副所長

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1983年04月
    -
    1989年03月

    慶應義塾大学, 医学部

    大学, 卒業

  • 1989年04月
    -
    1993年03月

    慶應義塾大学, 医学研究科, 病理系病理学専攻

    大学院, 修了

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 博士 (医学), 慶應義塾大学, 課程, 1993年03月

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免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医師免許, 1989年05月

  • 死体解剖資格, 1992年02月

  • 日本病理学会病理専門医, 1994年08月

  • 日本臨床細胞学会細胞診専門医, 1998年12月

  • 日本病理学会病理専門医研修指導医, 2006年04月

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • ライフサイエンス / 人体病理学 (発がんエピゲノム研究)

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研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

  • 分子病理学

  • 腫瘍病理学

  • DNAメチル化

  • 多層オミックス統合解析

  • 泌尿生殖器病理

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

  • CPC形式でわかる身につく病理所見の見かた、病態の考えかた

    藏本 純子, 金井 弥栄, 鈴木 秀和, 羊土社, 2023年

  • 解明病理学 : 病気のメカニズムを解く

    加藤 光保, 金井 弥栄, 菅野 祐幸, 青笹 克之, 医歯薬出版, 2021年

  • DNA and Histone Methylation as Cancer Targets

    金井 弥栄, Elsevier, 2017年

    担当範囲: Liver Cancer

  • DNA and Histone Methylation in Liver Cancer

    Arai E., Yotani T., Kanai Y., Cancer Drug Discovery and Development, 2017年

    　概要を見る

    Epigenetic alterations, such as alterations of histone modification and DNA methylation, occur in a genome-wide manner under precancerous conditions resulting from hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection followed by chronic hepatitis and cirrhosis, or aberrant lipogenesis and abnormal metabolism of reactive oxygen species that characterize the pathophysiology of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Once DNA methylation alterations occur at the precancerous stage, they are stably preserved on DNA double strands through methylation maintenance by DNA methyltransferase 1 (DNMT1). DNA methylation alterations associated with abnormalities of DNA methyltransferase, such as overexpression of DNMT1 and splicing alterations of DNMT3B, participate in multistage hepatocarcinogenesis from the precancerous stage to the malignant progression stage and are correlated with aggressiveness of hepatocellular carcinomas (HCCs) and poorer outcome of affected patients. A number of tumor-related genes, such as ATK3, APC, BMP4, CCL20, CDH1, CDKN2A, CDKN2B, CSPG2, DAB2IP, DCC, DLC1, DPT, DPYSL3, EMILIN2, FZD7, GRASP, GSTP1, HIST1H4F, IGFALS, MGMT, MZB1, NAT2, NEFH, NFATC1, PAX4, PDSS2, PER3, PROZ, PYCARD, RASSF1A, SPDY1, RUNX3, SCGB1D1, SFN, SMPD3, SOCS1, TIMP3, TLX3, TM6SF1, TRIM33, TRIM58, WFDC6, WNK2 and ZFP41, are known to be silenced by DNA hypermethylation in human HCCs. It is believed that DNA methylation alterations could be excellent biomarkers for carcinogenetic risk estimation and prognostication. To facilitate clinical application of DNA methylation diagnosis, a scaled-down device that allows quick and accurate analysis, even in small hospitals and clinics, is now being developed. One therapeutic strategy against HCC proliferation could involve a combination of epigenetic modifiers, such as a DNA methylation inhibitor, a histone deacetylase inhibitor and an S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitor, to sensitize cancer cells to conventional chemotherapies, in addition to eradication of hepatitis viruses for personalized and/or pre-emptive medical care.

  • DNA Methylation Alterations in Human Cancers

    Kanai Y., Arai E., Epigenetics in Human Disease, 2012年12月

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Clinicopathological significance of androgen receptor expression in extramammary Paget disease: An analysis of 92 patients

    Kuramoto J., Kobayashi K., Hirai I., Nakamura Y., Funakoshi T., Kanai Y.

    Pathology Research and Practice （Pathology Research and Practice)  249   154775 2023年09月

    ISSN  03440338

    　概要を見る

    Extramammary Paget disease (EMPD) is a rare cutaneous malignant neoplasm arising in apocrine gland-rich areas. Although – like normal apocrine glands – EMPD frequently expresses androgen receptor (AR), the clinical significance of AR expression remains unclear. The present study investigated the clinicopathological impact of AR expression in EMPD. Immunohistochemistry for AR was performed in a retrospective cohort of 92 EMPD patients with 108 EMPD lesions, including 102 primary lesions, five lymph node [LN] metastases and one local recurrence. The total AR staining score was calculated as staining intensity score (IS 0–3) × positive-cell percentage score (PS 1–4). Expression levels were graded as Grade 1 (scores 0 and 1), Grade 2 (scores 2–4), and Grade 3 (scores 6–12). Higher expression grade was correlated with tumor thickness (P = 0.011), LN metastasis (P = 0.008), and higher EMPD stage (P = 0.023). Grade 1 EMPDs did not invade into the dermis and did not generate metastatic and/or recurrent lesions, whereas only Grade 2 or 3 EMPDs did so. AR expression in invasive components was significantly higher (P = 0.023) than in non-invasive components remaining within the epidermis. AR expression was further elevated in metastatic and/or recurrent lesions relative to locally invasive lesions (P = 0.014). These results clearly indicate that increased AR expression is associated with malignant progression of EMPD and that androgen blockade might be an effective therapy. Furthermore, AR expression assessed by immunohistochemistry may have potential for prediction of LN metastasis and local recurrence in EMPD.

  • Tumor-infiltrating Leukocyte Profiling Defines Three Immune Subtypes of NSCLC with Distinct Signaling Pathways and Genetic Alterations.

    Aoki K, Nishito Y, Motoi N, Arai Y, Hiraoka N, Shibata T, Sonobe Y, Kayukawa Y, Hashimoto E, Takahashi M, Fujii E, Nishizawa T, Fukuda H, Ohashi K, Arai K, Mizoguchi Y, Yoshida Y, Watanabe SI, Yamashita M, Kitano S, Sakamoto H, Nagata Y, Mitsumori R, Ozaki K, Niida S, Kanai Y, Hirayama A, Soga T, Maruyama T, Tsukada K, Yabuki N, Shimada M, Kitazawa T, Natori O, Sawada N, Kato A, Yoshida T, Yasuda K, Mizuno H, Tsunoda H, Ochiai A

    Cancer research communications 3 （ 6 ） 1026 - 1040 2023年06月

  • 肺腺がんのDNAメチル化プロファイルに対する免疫微小環境の影響

    河原 徹, 藤本 真央, 下田 将之, 淺村 尚生, 金井 弥栄, 新井 恵吏

    日本病理学会会誌 （(一社)日本病理学会)  112 （ 1 ） 329 - 329 2023年03月

    ISSN  0300-9181

  • New horizons for cancer research driven by histopathological approaches

    Enomoto, A; Kanai, Y

    CANCER SCIENCE 114   919 - 919 2023年02月

    ISSN  1347-9032

  • Epigenetic profile of Japanese supercentenarians: a cross-sectional study.

    Komaki S, Nagata M, Arai E, Otomo R, Ono K, Abe Y, Ohmomo H, Umekage S, Shinozaki NO, Hachiya T, Sutoh Y, Otsuka-Yamasaki Y, Arai Y, Hirose N, Yoneyama A, Okano H, Sasaki M, Kanai Y, Shimizu A

    The lancet. Healthy longevity （The Lancet Healthy Longevity)  4 （ 2 ） e83 - e90 2023年02月

    ISSN  2666-7568

    　概要を見る

    Background: Centenarians and supercentenarians with exceptional longevity are excellent models for research towards improvements of healthy life expectancy. Extensive research regarding the maintenance and reduction of epigenetic age has provided insights into increasing healthy longevity. To this end, we explored the epigenetic signatures reflecting hallmarks of exceptional healthy longevity, including avoidance of age-related diseases and cognitive functional decline. Methods: In this cross-sectional study, we enrolled Japanese non-centenarians (eligible participants aged 20–80 years) from the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study and centenarians and supercentenarians (aged 101–115 years) from the Tokyo Centenarian Study and the Japanese Semi-supercentenarian Study. We assessed participants’ whole-blood DNA methylation profiles and then developed sex-specific and non-specific first-generation epigenetic clocks by elastic net regression, calculated individuals’ epigenetic ages, and assessed their age acceleration. We also screened for age-related CpG sites in non-centenarians by epigenome-wide linear regression analyses and ANOVA. We subsequently investigated which CpG sites in centenarians and supercentenarians had DNA methylation patterns following the age-related findings obtained from non-centenarians and which did not. We further characterised CpG sites with hypermethylation or hypomethylation in the centenarians and supercentenarians using enrichment and protein–protein interaction network analyses. Findings: We enrolled 421 non-centenarians (231 [55%] women and 190 [45%] men; age range 20–78 years), recruited between May 20, 2013, and March 31, 2016, and 94 centenarians and supercentenarians (66 women [70%] and 28 [30%] men; age range 101–115 years), recruited between Jan 20, 2001, and April 17, 2018. Non-sex-specific epigenetic clock showed the highest accuracy (r=0·96) based on which centenarians and supercentenarians had negative epigenetic age acceleration. Epigenome-wide association analyses further showed that centenarians and supercentenarians had younger-than-expected epigenetic states (DNA methylation profiles similar to those of non-centenarians) for 557 CpG sites enriched in cancer-related and neuropsychiatric-related genes, whereas these individuals had advanced (or older) epigenetic states for 163 CpG sites represented by genes related to TGF-β signalling, which is involved in anti-inflammatory responses and known to contribute to healthy ageing. Interpretation: These results indicate that exceptionally healthy longevity depends not only on maintaining young epigenetic states but also on advanced states of specific epigenetic regions. Funding: The Japan Agency for Medical Research and Development, KDDI Research, and Keio University. Translation: For the Japanese translation of the abstract see Supplementary Materials section.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

  • 難治性精巣腫瘍に対して化学療法とdesperation surgeryを施行し完全奏効を得た一例

    蛭田 慎之介, 田中 伸之, 小森 貴大, 岩澤 智裕, 小坂 威雄, 水野 隆一, 浅沼 宏, 大家 基嗣, 新井 恵吏, 金井 弥栄

    泌尿器外科 (医学図書出版(株))  36 ( 10 ) 1167 - 1167 2023年10月

    ISSN  0914-6180

  • 尿道憩室に存在した腸上皮に発生した腺癌の1例

    星野 佑介, 松本 一宏, 馬場 優人, 秋田 大宇, 新井 恵吏, 安水 洋太, 田中 伸之, 武田 利和, 森田 伸也, 小坂 威雄, 水野 隆一, 浅沼 宏, 陣崎 雅弘, 金井 弥栄, 大家 基嗣

    泌尿器外科 (医学図書出版(株))  36 ( 10 ) 1162 - 1163 2023年10月

    ISSN  0914-6180

  • オンライン国際交流プログラムにより医療系学生の異文化理解能力が向上した(An online international exchange program improves intercultural skills in health profession students)

    井原 慶子, Kim Hakyoung, Kumar Shari, Noel Geoffroy, McWatt Sean, Green Alexander, 櫻井 武, 門川 俊明, 金井 弥栄, Wu Anette

    医学教育 ((一社)日本医学教育学会)  54 ( Suppl. ) 264 - 264 2023年07月

    ISSN  0386-9644

  • 長寿者のエピゲノム解析

    小巻 翔平, 永田 雅俊, 新井 恵吏, 大友 亮, 小野 加奈子, 阿部 由紀子, 大桃 秀樹, 梅影 創, 篠崎 夏子, 八谷 剛史, 須藤 洋一, 山崎 弥生[大塚], 新井 康通, 広瀬 信義, 米山 暁夫, 岡野 栄之, 佐々木 真理, 金井 弥栄, 清水 厚志

    日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集 ((一社)日本抗加齢医学会)  23回   220 - 220 2023年06月

  • HER2検査の新たなパラダイム　固形癌HER2病理診断ガイダンス　第3版改訂に向けて

    畑中 豊, 長尾 俊孝, 藤井 誠志, 津田 均, 九嶋 亮治, 羽場 礼次, 佐々木 毅, 金井 弥栄

    日本病理学会会誌 ((一社)日本病理学会)  112 ( 1 ) 204 - 204 2023年03月

    ISSN  0300-9181

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • Quantification of DNA methylation for carcinogenic risk estimation in patients with non-alcoholic steatohepatitis.

    Junko Kuramoto, Eri Arai, Mao Fujimoto, Ying Tian, Yuriko Yamada, Takuya Yotani, Satomi Makiuchi, Noboru Tsuda, Hidenori Ojima, Moto Fukai, Yosuke Seki, Kazunori Kasama, Nobuaki Funahashi, Haruhide Udagawa, Takao Nammo, Kazuki Yasuda, Akinobu Taketomi, Tatsuya Kanto, Yae Kanai.

    America Association for Cancer Research Annual Meeting 2022, 

    2022年04月

  • Correlations between genome-wide DNA methylation profiles and genomic driver aberrations during multistage lung adenocarcinogenesis.

    Kenichi Hamada, Ying Tian, Mao Fujimoto, Yoriko Takahashi, Takashi Kohno, Koji Tsuta, Shun-ichi Watanabe, Teruhiko Yoshida, Hisao Asamura, Yae Kanai, Eri Arai.

    America Association for Cancer Research Annual Meeting 2021, 

    2021年04月

  • Simple vs. comprehensive prediction models of homologous recombination deficiency based on mutational and clinical features in three independent breast cancer datasets.

    Maki Tanioka, Tomoko Watanabe, Takayuki Honda, Hirohiko Totsuka, Eri Arai, Yae Kanai, Kouya Shiraishi, Kenji Tamura, Takashi Kohno.

    America Association for Cancer Research Annual Meeting 2020, 

    2020年04月

  • Establishment of diagnostic criteria for upper urinary tract urothelial carcinoma based on genome-wide DNA methylation analysis.

    Mao Fujimoto, Eri Arai, Koji Tsumura, Takuya Yotani, Yuriko Yamada, Yoriko Takahashi, Akiko Miyagi Maeshima, Hiroyuki Fujimoto, Teruhiko Yoshida, Yae Kanai.

    America Association for Cancer Research Annual Meeting 2020 , 

    2020年04月

  • Intratumor DNA methylation heterogeneity reflects differentiation plasticity and malignant progression of human glioblastoma: a methylome analysis using microdissected specimens.

    Kentaro Ohara, Eri Arai, Hikaru Sasaki, Masashi Nakatsukasa, Kazunari Yoshida, Yae Kanai.

    11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer. (Hawaii) , 

    2019年02月
    , 

    ポスター発表

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 尿路上皮がんに対する新規エピゲノム解析による治療効果予測バイオマーカー開発

    2023年04月
    -
    2028年03月

    科学研究費助成事業, 西山 直隆, 金井 弥栄, 北村 寛, 小林 恭, 新井 恵吏, 基盤研究(C), 未設定

    　研究概要を見る

    本研究の目的は、約500例を目標とする切除不能尿路上皮がんの多施設共同前向き観察研究から得られた組織・血液を用いてエピゲノム解析を行い、1・2次治療に向けた治療効果診断マーカーを開発し、予後不良である切除不能尿路上皮がんの、治療のブレイクスルー創出と治療成績の向上に貢献する。（１）尿路上皮がん手術材料より組織検体を採取し、エピゲノム解析により治療効果予測バイオマーカーを開発すると同時に、その信頼度の前向き検証を行う。新たに開発した診断基準で予後予測し、最適な治療法を目指した医師主導治験等に進むための、基盤となる知見を得る。

  • 人工知能により病理画像と多層オミックスデータを統合した新しい病理診断の創出

    2021年04月
    -
    2024年03月

    慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 金井 弥栄、榊原 康文, 新井 恵吏, 基盤研究(B), 未設定

    　研究概要を見る

    本研究は、人工知能 (AI)の支援を受けて病理形態像とゲノム等オミックス情報を融合させ、がんの治療奏効性・有害事象・予後を予測する深層学習モデルを構築することを目的とする。予測時のAIの着眼点を可視化し、形態学的診断基準に翻訳して、病理医が顕微鏡で見るだけでモデルと同等の治療奏効性・有害事象・予後予測を可能にすることを目指す。悪性度が高い腎淡明細胞がんのCpGアイランドメチル化形質 (CIMP)の予測モデルを構築する過程で、病理画像とオミックスデータを統合する至適研究手法を確立し、「病理医とAIの創造的協働による、オミックス情報を統合した新しい病理診断の創出 (病理診断学の革新)」を図る。

  • NAD+およびエピゲノムの制御による老化メカニズムの解明と新たな抗加齢介入の開発

    2019年06月
    -
    2021年03月

    慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 齋藤 義正、金井 弥栄, 挑戦的研究(萌芽), 未設定

    　研究概要を見る

    超高齢社会に突入した我が国において、抗加齢により健康寿命を延長させることは喫緊の課題となっている。カロリー制限によってニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）依存性のヒストン脱アセチル化酵素であるサーチュインが活性化されることにより、様々なエピゲノム変化が生じ、長寿遺伝子群が発現していることが予想されている。本研究では、組織幹細胞の3次元培養技術であるオルガノイド培養法により腸管上皮からオルガノイドを樹立し、エピゲノム変化および遺伝子発現を網羅的に解析することで老化の分子機構を解明する。さらに、NAD+前駆体の投与および領域特異的なエピゲノム制御に基づく新たな抗加齢介入の開発を目指す。

  • 化学療法抵抗性を有する転移性膀胱癌に対するエピジェネティックス治療確立

    2019年04月
    -
    2022年03月

    富山大学, 科学研究費助成事業, 西山 直隆、金井 弥栄, 北村 寛, 鈴木 拓, 基盤研究(C), 未設定

    　研究概要を見る

    セカンドライン以降の十分な治療戦略が必要とされる尿路上皮癌に対し、転移性尿路上皮癌の化学療法抵抗性へのエピジェネティクスの関与を解明し、エピジェネティクス治療を用いた2次治療を開発する。DNAメチル化の減弱を起こすDNAメチル基転移酵素(DNMT)阻害剤である5-aza-2-deoxycytidine（5-Aza-CdR）による化学療法再感受性獲得の詳細な分子機構について解析を行い、patient derived xenograftモデルを用いて5-Aza-CdR・ CDDP併用治療の安全性と有効性のPOCを確立し、5-Aza-CdR を用いた2次治療としての臨床試験を行う。

  • 免疫応答モニタリングによるがん免疫の全容理解に基づく新規層別化マーカーの開発

    2019年
    -
    2022年

    日本医療研究開発機構, 次世代治療・診断実現のための創薬基盤技術開発事業, 上田龍三, 研究分担者

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知的財産権等 【 表示 ／ 非表示 】

  • 尿路上皮癌のリスク判定方法

    出願日： PCT/JP2019/011442  2019年03月 

    特許権, 共同

  • 子宮体癌の予後の判定方法

    出願日： 特願2018-228276  2018年11月 

    特許権, 共同

  • Method for assessing risk of hepatocellular carcinoma

    出願日： PCT/JP2018/031092  2018年08月 

    特許権, 共同

  • 尿路上皮癌のリスク判定方法

    出願日： 特願2018-051464  2018年03月 

    特許権, 単独

  • 肝細胞癌のリスク評価方法

    出願日： 特願2017-160284  2017年08月 

    特許権, 共同

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

  • 日本癌学会女性科学者賞

    金井弥栄, 2018年09月, 日本癌学会, ヒト多段階発がんのエピゲノム機構に関する分子病理学的研究

    受賞区分： 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

  • 田宮記念賞

    2006年02月, がん研究振興財団, 病理形態学を基盤とするDNAメチル化研究によるがんの発生・浸潤・転移の分子機構の解明

    受賞区分： 出版社・新聞社・財団等の賞

  • 日本癌学会奨励賞

    2003年09月, 日本癌学会, ヒト多段階発がん過程におけるDNA メチル化の変化

    受賞区分： 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

  • 日本病理学会学術奨励賞

    金井弥栄, 2002年03月, 日本病理学会, ヒト多段階発がんにおけるDNA メチル化の変化

    受賞区分： 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

  • ベルツ賞

    広橋説雄、落合淳志、金井弥栄, 2000年11月, ベルツ財団, ヒトがんの浸潤・転移におけるE-カドヘリン細胞接着系の不活化

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 病理学演習

    2024年度

  • 病理学実習

    2024年度

  • 病理学

    2024年度

  • 病理学総論

    2024年度

  • 病理学各論

    2024年度

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担当経験のある授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 病理学総論

    慶應義塾

    2018年04月
    -
    2019年03月
    , 

    通年, 講義

  • 病理学各論

    慶應義塾

    2018年04月
    -
    2019年03月
    , 

    通年, 講義

  • 症例検討 (基礎臨床統合医学)

    慶應義塾

    2018年04月
    -
    2019年03月

  • 医学概論 (大学院医学研究科修士課程)

    慶應義塾

    2018年04月
    -
    2019年03月

  • 医学特別講義 (大学院医学研究科博士課程)

    慶應義塾

    2018年04月
    -
    2019年03月

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所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

  • 日本学術会議連携会員 (ゲノム科学分科会、臨床ゲノム医学分科会), 

    2006年
    -
    継続中

  • 日本病理学会: 拡大常任理事・学術評議員 (病理専門医、病理専門医研修指導医、分子病理専門医、ゲノム病理診断検討委員会委員長・ゲノム研究用病理組織検体取扱い規程策定委員会委員長・ゲノム病理標準化講習会委員会委員長・教育委員会委員長・病理診療ガイドライン作成委員会委員長・固形癌HER2病理診断ガイドライン策定ワーキンググループ委員長・企画委員会委員・学術委員会委員・編集委員会委員・ゲノム診療用病理組織検体取扱い規程策定ワーキンググループ委員・病理専門医制度運営委員会委員等), 

    1989年
    -
    継続中

  • 日本癌学会: 評議員 (女性科学者委員会委員), 

    1994年08月
    -
    継続中

  • 日本臨床細胞学会

    　

  • 日本エピジェネティクス研究会 (幹事)

    　

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委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2021年
    -
    継続中

    厚生労働省がんゲノム医療中核拠点病院等の指定要件に関するワーキンググループ構成員

  • 2020年04月
    -
    継続中

    日本学術振興会学術システム研究センタープログラムオフィサー (専門研究員)

  • 2020年
    -
    継続中

    科学技術振興機構ＮＢＤＣヒトデータベース倫理審査委員会委員

  • 2017年
    -
    継続中

    日本医療研究開発機構プログラムオフィサー・課題評価委員会委員・アドバイザー

  • 2015年
    -
    2016年

    文部科学省科学研究費補助金における評価に関する委員会生物系委員会委員

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