慶應義塾研究者情報データベース

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2022年07月

  -

  2024年08月

  上海科技大学, iHuman 研究所, 博士研究員

• 2022年10月

  -

  2025年03月

  城西国際大学, 客員特定研究員

• 2024年08月

  -

  継続中

  慶應義塾大学, 薬学部 薬剤学講座, 助教

学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2012年04月

  -

  2018年03月

  慶應義塾大学, 薬学部, 薬学科

• 2018年04月

  -

  2022年03月

  慶應義塾大学, 薬学研究科 (博士課程)

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス / 医療薬学 （薬剤学/薬物動態）

研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

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• PBPKモデル

• in vitro-in vivo 補外

• トランスポーター

• モデリング＆シミュレーション

• 薬物動態

論文 【 表示 ／ 非表示 】

論文 【 表示 ／ 非表示 】

• Characterizing Apixaban Pharmacokinetics Through Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling: Critical Role of Biliary Secretion and Enterohepatic Circulation in Humans

  Tsuchitani T., Kou W., Tomi M., Sugiyama Y.

  Cpt Pharmacometrics and Systems Pharmacology 2025年12月

  筆頭著者, 最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  2163-8306

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  Apixaban, a factor Xa inhibitor, is a direct oral anticoagulant with a well-balanced elimination; it is eliminated evenly via feces, urine (with no active secretion), and as metabolites after oral administration. The common understanding is that biliary secretion and enterohepatic circulation (EHC) of apixaban are limited in humans, and that fecal excretion may be attributable to intestinal secretion. However, a decrease in apixaban blood concentration with activated charcoal coadministration in humans suggests possible involvement of EHC. This study aimed to evaluate the contribution of biliary excretion, EHC, and intestinal secretion to apixaban pharmacokinetics (PK) using a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model. A top-down analysis was performed using blood concentration and mass balance data from healthy volunteers. Model parameters were optimized using the Cluster-Gauss Newton method (CGNM), followed by the bootstrap method. The model accurately described observed data and indicated moderate to high biliary secretion relative to metabolic clearance. Simulated biliary secretion into the duodenum well predicted the biliary secretion data in humans (< 1% of dose at 8 h post-dose). Virtual knockout of EHC resulted in a shortened half-life from 8.7 to 2.9 h, and 17% and 55% decrease in area under the concentration curve (AUC) and fecal excretion after intravenous dosing, respectively, confirming the significant contribution of biliary excretion and EHC. The model also accurately described apixaban PK with activated charcoal coadministration at 2 or 6 h post-dose. Although further experimental validation (e.g., sandwich-cultured hepatocytes) would strengthen these findings, our study demonstrates that biliary secretion and EHC play a substantial role in apixaban elimination and disposition in humans.

  • Access to Document (DOI)

• Rat-Specific Expression of Placental MATE1 Contributes to Species Difference in Fetal Transfer of Metformin and 1-Methyl-4-Phenylpyridinium

  Suzuki A., Noguchi S., Tsuchitani T., Sakamoto R., Yamauchi A., Ishinabe T., Hashimoto R., Nakaguchi Y., Sakai M., Imayoshi N., Ishimoto T., Kato Y., Shirasaka Y., Katakura S., Maruyama T., Nishimura T., Tomi M.

  Molecular Pharmaceutics 22 （ 12 ） 7412 - 7422 2025年11月

  筆頭著者, 最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  15438384

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  Metformin readily crosses the human placenta. However, the fetal-to-maternal plasma concentration ratio (F/M ratio) of metformin has been reported to be as low as 0.057 in rats. This study investigated the underlying mechanisms of these interspecies differences by examining the expression and function of candidate transporters, organic cation transporter 3 (OCT3/SLC22A3) and multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1/SLC47A1), in the placenta across species. Expression analysis at gene and protein levels using RNA-sequencing and absolute quantification by LC-MS/MS revealed minimal species differences in placental OCT3 expression (less than 4-fold). In contrast, MATE1 showed almost exclusive expression in the rat placental labyrinth, but minimal or undetectable levels were observed in samples prepared from human placental villi and mouse placental labyrinth. To evaluate the function of the placental MATE1, we compared the placental transfer of two dual substrates of MATE1 and OCT3, metformin and 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP⁺), in pregnant rats and mice in the presence and absence of pyrimethamine, a MATE1 inhibitor. The pyrimethamine was dosed to reach the plasma concentration, which specifically inhibits MATE1 based on the measured IC<inf>50</inf> of pyrimethamine to rat MATE1 and OCT3, which were 0.015 and 100 μM, respectively. The F/M ratios of metformin and MPP⁺ in the absence of pyrimethamine were half or less in rats compared to mice. Notably, preadministration of pyrimethamine increased the F/M ratios of metformin and MPP⁺ by approximately 50% in rats but not mice. These findings demonstrate that functional placental MATE1 expression is specific to rats, which, in part, contributes to the low fetal transfer of cationic compounds compared with other species. This is of significant concern, as it suggests that nonclinical developmental and reproductive toxicity studies of MATE1 substrate drugs in rats may underestimate fetal exposure and toxicity when extrapolated to humans.

  • Access to Document (DOI)

• MFSD2A-MEDIATED TRANSPLACENTAL TRANSFER OF LYSOPHOSPHATIDYLCHOLINE-DOCOSAHEXAENOIC ACID IN MICE

  Tomi, M; Ishii, A; Seki, M; Seki, S; Yamamoto, G; Jomura, R; Akanuma, SI; Kawano, S; Moritake, H; Hosoya, KI; Tsuchitani, T; Nishimura, T; Noguchi, S

  PLACENTA 171 2025年11月

  筆頭著者, 最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  0143-4004

• TRENDS IN <i>IN VITRO</i> POTENCY AND PK PARAMETERS; CANTHERAPEUTIC DOSES BE ESTIMATED FROM <i>IN VITRO</i> KI?

  Tsuchitani, T; Kato, M; Tomaru, A; Tomi, M; Sugiyama, Y

  DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS 61 2025年06月

  筆頭著者, 最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  1347-4367

• Bridging in vitro and clinical data: Experimental insights into the IC50 variability of dolutegravir as an organic cation transporter 2 inhibitor

  Koishikawa T., Tomoda Y., Tsuchitani T., Taskar K., Yoshida K., Mao J., Takashima T., Lai Y., Sugiyama Y., Kusuhara H.

  Drug Metabolism and Disposition 53 （ 6 ） 100087 2025年06月

  筆頭著者, 最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  00909556

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  Dolutegravir is a clinically confirmed inhibitor of organic cation transporter 2 (OCT2)/SLC22A2; however, its in vitro IC<inf>50</inf> varies widely across studies. Using OCT2-expressing human embryonic kidney 293 cells, we investigated experimental conditions affecting IC<inf>50</inf> determination. Based on clinical drug-drug interaction (DDI) data, an inhibition constant (K<inf>i</inf>) of 0.0890 μM was estimated through pharmacokinetic (PK) modeling using both plasma concentration and urinary excretion profiles of metformin. In vitro, dolutegravir was found to be a noncompetitive inhibitor of OCT2. IC<inf>50</inf> values increased with longer uptake times. A 2.9-fold difference was already observed between 1-minute and 5-minute uptake, and further extension to 30 minutes resulted in a 27-fold increase, attributable to the inhibition of both uptake and efflux processes. Preincubation of the cells with dolutegravir for 30 minutes additionally enhanced its inhibitory effect, resulting in a 5.8-fold decrease in IC<inf>50</inf>. Similar uptake time dependency was observed with other inhibitors (cimetidine and pyrimethamine). However, the extent of variability differed among metformin, N¹-methylnicotinamide, atenolol, frovatriptan, and sumatriptan, likely reflecting differences in cellular kinetics. The lowest in vitro IC<inf>50</inf> of dolutegravir for metformin uptake (0.126 μM), obtained under a 1-minute uptake and 30-minute preincubation condition, closely matched the estimated in vivo K<inf>i</inf>. DDI predictions using in vitro IC<inf>50</inf> values suggested repeated dolutegravir administration could raise the area under the curve of OCT substrates, such as atenolol, nadolol, and sulpiride beyond regulatory thresholds. In conclusion, we identified optimized in vitro conditions that yield IC<inf>50</inf> values consistent with in vivo K<inf>i</inf> estimates, offering valuable guidance for predicting OCT2-mediated DDIs. Significance Statement: This study identified experimental conditions affecting the IC<inf>50</inf> variability of dolutegravir as an organic cation transporter 2 inhibitor. These findings offer valuable insights for improving in vitro to in vivo drug-drug interaction predictions and optimizing inhibition experiments for transporter-mediated drug-drug interactions.

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 動態研究に取り組むNEW POWER 世界一の薬物動態研究者を追いかけた先で見た，創薬民主化の最前線

  土谷 聡耀

  JSSX ニュースレター  2025年02月

• 第16回 留学とは「自分」を知ること:自らの文化と特性を理解し薬学の未来に生かす

  土谷 聡耀

  ファルマシア （公益社団法人 日本薬学会）  55 （ 12 ） 1160 - 1161 2019年

  ISSN  0014-8601

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  薬剤師あるいは薬剤師を目指すものにとっても留学は必要だ。私が経験した米国の病院での実習では実習生が主体的に業務に従事し、見学中心の日本とは大きく異なる。また、文化や制度が異なる場所で業務に従事することで、日本にいるだけでは認識できないことを多く学べる。私たちは留学を通して自らの文化や特性に対する理解を深め、これらを糧に実務実習や薬剤師業務の未来を考えるべきだ。

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  • CiNii Research

競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

• 生理学的薬物速度論モデルに基づく薬物と内因性リガンドの統合的モデリング

  2025年04月

  -

  2027年03月

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 土谷 聡耀, 若手研究, 補助金,  研究代表者

• 医薬品開発の第１相臨床試験で薬理標的占有率、薬効用量を推定する新規方法論の確立

  2022年06月

  -

  2024年03月

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 杉山 雄一, 千葉 康司, 土谷 聡耀, 挑戦的研究(萌芽), 未設定

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  生理学的薬物速度論(PBPK)モデルに薬理標的への結合過程を追加することで、低分子医薬品の薬物動態と薬効を正確に予測する新たな手法の確立を目指す。以下のように研究を進めている。 Target Mediated Drug Disposition（TMDD）を示す低分子薬としてボセンタン(BOS)、テルミサルタン（TLM）、ワルファリン(WAR)、複数のアンジオテンシンII酵素阻害剤（ACEIs）について解析している。BOS, TLM, ACEIsはほぼ全臓器の血管内皮細胞に、WARは肝臓実質細胞内のみに薬理標的蛋白が存在する。これら化合物のPBPKモデルは、文献から入手可能な in silico、in vitro、および臨床PKデータに基づいて構築した。青木康憲博士（現、アストラゼネカ社（スエーデン））と共同で開発したCluster Gauss Newton Method (CGNM)は、in vivo 臨床データを基にtop-downあるいはmiddle-out 解析を行い薬物動態パラメータや薬理標的結合パラメータを算出可能な方法である。CGNMを使用して、広い投与量範囲にわたって非線形PKプロファイルを示す論文データにあてはめ計算を行うことによりパラメータを最適化した。BOS, WARについては、血中薬物動態プロファイルのみに基づいて最適化されたパラメータセットのみで、in vivo 薬理標的占有率の時間推移を記述できた。低用量からの薬物動態データを含めると、薬理標的結合関連パラメータの推測性が上昇することもわかった。TLMについても、同様に解析を進め、薬物動態の非線形性が、肝臓取り込みトランスポータ OATP1B3 の飽和のみならず、受容体であるアンジオテンシンII受容体結合の飽和も少なくとも一部、非線形薬物動態に関わることが示された。

• 抗がん剤併用時の薬物吸収とIVIVEに関する研究

  2015年04月

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  2018年03月

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 秋好 健志, 大谷 壽一, 今岡 鮎子, 辻井 一成, 和田 直樹, 四元 敬一, 服部 智貴, 土谷 聡耀, 若手研究(B), 未設定

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  抗がん剤の 5-FU またはイリノテカン暴露により誘発させた消化管障害のモデルラットにおいて、抗凝固薬ダビガトラン（DAB）の消化管吸収は有意に低下し、抗凝固作用も減弱した。さらに消化管吸収において薬物の排泄に寄与する輸送単体のP糖たんぱく質（P-gp）の発現量は、有意に上昇しており、P-gp基質であるDABの吸収低下の原因であると考えられた。続いて代表的P-gp基質のジゴキシン（DGX）を用いて検討した結果、5－FU暴露ラットの反転腸管法において、DGX の消化管取り込みは有意に低下した。一方で、イリノテカン誘発性消化管障害モデルラットでのDGXの消化管吸収は、有意な低下は認められなかった。

担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

• 課題研究（薬剤学）

  2025年度

• 演習（薬剤学）

  2025年度

• 卒業研究１（薬学科）

  2025年度

• 薬物動態学２

  2025年度

• 薬剤学実習

  2025年度

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