慶應義塾研究者情報データベース

プロフィール 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2007年東京大学医学部卒業。臨床研修を経て、2009-2013年 東京大学大学院医学系研究科・内科学専攻博士課程、博士(医学)取得。2013-2014年 東京大学医学部附属病院血液・腫瘍内科助教を経て、2014-2018年にPrincess Margaret Cancer Centre (カナダ・トロント)において、リサーチ・フェローとしてがん免疫療法の基礎研究に従事。2018-2019年 東京大学医学部附属病院無菌治療部講師。2019年10月より愛知県がんセンター研究所 腫瘍免疫応答研究分野・分野長として研究室を主宰。2020年4月より名古屋大学大学院医学系研究科がん先端診断・治療開発学講座 細胞腫瘍学分野連携教授 (兼任)。2023年1月より現職。

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2007年04月

  -

  2009年03月

  関東労災病院, 内科

• 2013年04月

  -

  2013年09月

  東京大学, 医学部附属病院 血液・腫瘍内科, 特任研究員

• 2013年10月

  -

  2014年05月

  東京大学, 医学部附属病院 血液・腫瘍内科, 助教

• 2014年06月

  -

  2018年05月

  プリンセス・マーガレットがんセンター, Tumor Immunotherapy Program, Research Fellow

• 2018年06月

  -

  2019年09月

  東京大学, 医学部附属病院, 講師

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2001年04月

  -

  2007年03月

  東京大学, 医学部, 医学科

• 2009年04月

  -

  2013年03月

  東京大学, 大学院医学系研究科

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 博士(医学), 東京大学, 課程, 2013年03月

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

• ライフサイエンス / 免疫学 （腫瘍免疫、がん免疫療法、細胞療法、分子細胞生物学、血液・腫瘍内科学）

論文 【 表示 ／ 非表示 】

論文 【 表示 ／ 非表示 】

• Plasma membrane-coated nanoparticles and membrane vesicles to orchestrate multimodal antitumor immunity

  Ito Y., Kasuya H., Kataoka M., Nakamura N., Yoshikawa T., Nakashima T., Zhang H., Li Y., Matsukawa T., Inoue S., Oneyama C., Ohta S., Kagoya Y.

  Journal for ImmunoTherapy of Cancer 13 （ 1 ）  2025年01月

  最終著者, 責任著者, 査読有り

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  Background A number of immunotherapeutic approaches have been developed and are entering the clinic. Bispecific antibodies (BsAbs) are one of these modalities and induce robust efficacy by endogenous T cells in several hematological malignancies. However, most of the treated patients experience only a temporary benefit. Currently available BsAbs provide only anti-CD3 antibody-mediated T-cell stimulation, but not the costimulation or cytokine signaling essential for full T-cell activation. Here, we hypothesized that the simultaneous input of more comprehensive signals would elicit more robust and durable effector T-cell functions. Methods We genetically engineered the leukemia cell line K562 to express BsAbs, costimulatory ligands, cytokines, and blocking antibodies against immune checkpoint molecules on the cell surface, from which we obtained plasma membrane fractions by mechanical homogenization and subsequent isolation steps. Plasma membranes were reconstituted on the poly (lactic-co-glycolic acid) surface to generate membrane-coated nanoparticles (NPs). Alternatively, nano-sized membrane vesicles (MVs) were generated by ultrasonic dispersion of the isolated membranes. The antitumor function of NPs and MVs loaded with various immunomodulatory factors was evaluated in vitro and in vivo. Results Both membrane-coated NPs and MVs induced BsAb-mediated antigen-specific cytotoxic activity in non-specific T cells, with MVs inducing a slightly better response in vivo. Importantly, T-cell activation was elicited only in the presence of target tumor cells, providing a safety advantage for clinical use. NPs and MVs expressing costimulatory molecules (CD80/4-1BBL) and cytokines (interleukin (IL)-7/IL-15) further enhanced effector T-cell function and induced therapeutic efficacy in vivo. In addition, MVs expressing immune checkpoint antibodies and inflammatory cytokines IL-12 and IL-18 induced objective antitumor responses in solid tumor models partly by converting immunosuppressive macrophages to proinflammatory phenotypes and inducing cytotoxic T-cell infiltration into the tumor. Finally, we showed that MVs were also engineered to activate natural killer (NK) cells by loading multiple ligands. MVs loaded with BsAbs, 4-1BBL, IL-15, and IL-21 induced NK-cell cytotoxic activity in an antigen-specific manner. Conclusions We developed antitumor NPs and MVs that efficiently induced antitumor immune responses in vivo by simultaneously delivering multiple immunostimulatory signals to endogenous T cells. This platform enables the delivery of desired combinations of antitumor immune signals into T cells and NK cells.

  • Access to Document (DOI)

• Protocol to measure human IL-6 secretion from CAR T cell-primed macrophage and monocyte lineage cells in vitro and in vivo using humanized mice

  Nguyen T., Yoshikawa T., Ito Y., Kasuya H., Nakashima T., Okamoto S., Amaishi Y., Zhang H., Li Y., Matsukawa T., Inoue S., Kagoya Y.

  STAR Protocols 5 （ 4 ） 103423 - 103423 2024年12月

  最終著者, 責任著者, 査読有り

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  Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy often causes serious toxicities, such as cytokine release syndrome (CRS), mainly due to interleukin-6 (IL-6) secreted by monocyte lineage cells. Here, we describe a protocol to generate anti-CD19 CAR T cells and quantify human monocyte-derived IL-6 cocultured with CAR T cells and target tumor cells in vitro. We further describe a protocol to generate a humanized mouse model and evaluate CAR T cell-associated plasma IL-6 levels in vivo. For complete details on the use and execution of this protocol, please refer to Yoshikawa et al.1

  • Access to Document (DOI)

• Gene editing technology to improve antitumor T-cell functions in adoptive immunotherapy

  Ito Y., Inoue S., Kagoya Y.

  Inflammation and Regeneration （Inflammation and Regeneration）  44 （ 1 ）  2024年12月

  最終著者, 責任著者, 査読有り

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  Adoptive immunotherapy, in which tumor-reactive T cells are prepared in vitro for adoptive transfer to the patient, can induce an objective clinical response in specific types of cancer. In particular, chimeric antigen receptor (CAR)-redirected T-cell therapy has shown robust responses in hematologic malignancies. However, its efficacy against most of the other tumors is still insufficient, which remains an unmet medical need. Accumulating evidence suggests that modifying specific genes can enhance antitumor T-cell properties. Epigenetic factors have been particularly implicated in the remodeling of T-cell functions, including changes to dysfunctional states such as terminal differentiation and exhaustion. Genetic ablation of key epigenetic molecules prevents the dysfunctional reprogramming of T cells and preserves their functional properties. Clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats (CRISPR)/CRISPR-associated protein (Cas)-based gene editing is a valuable tool to enable efficient and specific gene editing in cultured T cells. A number of studies have already identified promising targets to improve the therapeutic efficacy of CAR-T cells using genome-wide or focused CRISPR screening. In this review, we will present recent representative findings on molecular insights into T-cell dysfunction and how genetic modification contributes to overcoming it. We will also discuss several technical advances to achieve efficient gene modification using the CRISPR and other novel platforms.

  • Access to Document (DOI)

• Current progress of CAR-T-cell therapy for patients with multiple myeloma

  Nakashima T, Kagoya Y

  Int J Hematol 120 （ 1 ） 15 - 22 2024年05月

  最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  09255710

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  Currently available chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T-cell therapies targeting B-cell maturation antigen (BCMA), namely, idecabtagene vicleucel and ciltacabtagene autoleucel, have shown marked efficacy against relapsed and refractory multiple myeloma. However, further improvement in CAR-T-cell function is warranted as most patients treated with these products eventually relapse due to various mechanisms such as antigen loss and T-cell dysfunction or disappearance. Strategies for improving CAR-T-cell function include targeting of dual antigens, enhancing cell longevity through genetic modification, and eliminating the immunosuppressive tumor microenvironment. Serious side effects can also occur after CAR-T-cell infusions. Although understanding of the molecular pathogenesis of cytokine release syndrome and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome is growing, the unique movement disorder caused by BCMA-targeted therapy is less understood, and its molecular mechanisms must be further elucidated to establish better management strategies. In this article, we will review the current status of BCMA-targeting CAR-T-cell therapy. We will also highlight progress in the development of CAR-T cells targeting other antigens, as well as universal allogeneic CAR-T cells and bispecific antibodies.

  • Access to Document (DOI)

• Development of a chimeric cytokine receptor that captures IL-6 and enhances the antitumor response of CAR-T cells

  Toshiaki Yoshikawa, Yusuke Ito, Zhiwen Wu, Hitomi Kasuya, Takahiro Nakashima, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Haosong Zhang, Yang Li, Tetsuya Matsukawa, Satoshi Inoue, Yuki Kagoya

  Cell Reports Medicine （Elsevier BV）  5 （ 5 ） 101526 - 101526 2024年05月

  最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  2666-3791

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  The efficacy of chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cell therapy is suboptimal in most cancers, necessitating further improvement in their therapeutic actions. However, enhancing antitumor T cell response inevitably confers an increased risk of cytokine release syndrome associated with monocyte-derived interleukin-6 (IL-6). Thus, an approach to simultaneously enhance therapeutic efficacy and safety is warranted. Here, we develop a chimeric cytokine receptor composed of the extracellular domains of GP130 and IL6RA linked to the transmembrane and cytoplasmic domain of IL-7R mutant that constitutively activates the JAK-STAT pathway (G6/7R or G6/7R-M452L). CAR-T cells with G6/7R efficiently absorb and degrade monocyte-derived IL-6 in vitro. The G6/7R-expressing CAR-T cells show superior expansion and persistence in vivo, resulting in durable antitumor response in both liquid and solid tumor mouse models. Our strategy can be widely applicable to CAR-T cell therapy to enhance its efficacy and safety, irrespective of the target antigen.

  • Access to Document (DOI)

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 血液がんを標的としたCAR-T細胞療法の現状と課題

  籠谷 勇紀

  炎症と免疫（先端医学社） 31 （ 4 ） 283 - 288 2023年07月

• 多発性骨髄腫に対するCAR-T細胞療法の研究開発動向

  籠谷 勇紀

  血液内科（科学評論社） 86 （ 5 ） 676 - 681 2023年05月

• キメラ抗原受容体遺伝子改変T細胞療法の改良

  籠谷 勇紀

  腫瘍内科（科学評論社） 31 （ 4 ） 462 - 467 2023年04月

• Introduction: Redefining T-cell Exhaustion Special Issue

  Kagoya Y., Togashi Y.

  International Immunology （International Immunology）  34 （ 11 ） 545 - 546 2022年11月

  ISSN  09538178

  • Access to Document (DOI)

• Epigenetic engineering for optimal chimeric antigen receptor T cell therapy

  Yusuke Ito, Yuki Kagoya

  Cancer Science 113 （ 11 ） 3664 - 3671 2022年11月

  責任著者

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  Recent advancements in cancer immunotherapy, such as chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cell therapy and immune checkpoint therapy, have significantly improved the clinical outcomes of patients with several types of cancer. To broaden its applicability further and induce durable therapeutic efficacy, it is imperative to understand how antitumor T cells elicit cytotoxic functions, survive as memory T cells, or are impaired in their effector functions (exhausted) at the molecular level. T cell properties are regulated by their gene expression profiles, which are further controlled by epigenetic architectures, such as DNA methylation and histone modifications. Multiple studies have elucidated specific epigenetic genes associated with T-cell phenotypic changes. Conversely, exogenous modification of these key epigenetic factors can significantly alter T cell functions by extensively altering the transcription network, which can be applied in cancer immunotherapy by improving T cell persistence or augmenting effector functions. As CAR-T cell therapy involves a genetic engineering step during the preparation of the infusion products, it would be a feasible strategy to additionally modulate specific epigenetic genes in CAR-T cells to improve their quality. Here, we review recent studies investigating how individual epigenetic factors play a crucial role in T-cell biology. We further discuss future directions to integrate these findings for optimal cancer immunotherapy.

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

• 合成生物学的アプローチによる がん免疫療法の進化

  籠谷 勇紀

  千里ライフサイエンスセミナーV3, 

  2023年09月

  , 

  口頭発表（招待・特別）

• 次世代型CAR-T細胞療法の開発

  籠谷 勇紀

  第6回バイオ医薬EXPO, 

  2022年07月

  , 

  口頭発表（招待・特別）

• CAR-T 細胞療法の適用拡大に向けた研究開発

  籠谷 勇紀

  第7回日本がんサポーティブケア学会学術集会, 

  2022年06月

  , 

  口頭発表（招待・特別）

• エピジェネティクス改変による長期生存型CAR-T細胞の製造

  籠谷 勇紀

  第14回日本血液疾患免疫療法学会, 

  2022年06月

  , 

  口頭発表（招待・特別）

• エピジェネティクス修飾によるCAR-T細胞の改良

  籠谷 勇紀

  第3回東京理科大学総合研究院合成生物学研究部門シンポジウム, 

  2022年03月

  , 

  口頭発表（招待・特別）

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

• エピゲノム改変によるT細胞のメモリー機能とエフェクター機能の両立

  2024年06月

  -

  2026年03月

  籠谷 勇紀, 挑戦的研究（萌芽）, 補助金,  研究代表者

• 遺伝子改変による長期生存型CAR-NK細胞療法の開発

  2023年04月

  -

  2026年03月

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 基盤研究(B), 補助金,  研究代表者

• 肺癌における腫瘍抗原の違いによるT細胞の運命決定と術後再発予防効果に関する検討

  2022年04月

  -

  2025年03月

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 松下 博和, 黒田 浩章, 籠谷 勇紀, 真砂 勝泰, 山口 類, 基盤研究(B), 未設定

• 抗体医薬と免疫細胞療法の融合による有効ながん治療システムの開発

  2021年07月

  -

  2023年03月

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 挑戦的研究(萌芽), 未設定

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  キメラ抗原受容体（CAR）導入T細胞は抗原特異的で高い細胞傷害効果を有するが、がん組織内における疲弊誘導などでそのエフェクター効果が減弱すること、及びがん細胞側の標的抗原の喪失などによる免疫逃避機構が働くことが問題である。
  本研究ではCARを通じたエフェクター効果のみならず、CAR-T細胞から、例えば二重特異性抗体などの抗体医薬品を遺伝子レベルで製造・分泌させることで、さらに細胞傷害効果を高めることを目指している。今年度は特定の標的抗原に注目して、分泌に用いる抗体の遺伝子配列について、主にシグナルペプチド、リンカー配列の検討を行った。標的抗原を発現するがん細胞株との共培養の実験系で、がん細胞に対する細胞傷害効果の誘導、培養上清中への薬剤の分泌濃度などの観点から、適した配列を決定した。同分子は抗原を発現しない細胞には作用せず、抗原特異性が付与されていることを確認した。また次年度以降に用いるマウス腫瘍モデルの確立を行った。免疫不全マウス（NSGマウス）に腫瘍細胞株を投与した上で、ヒトCAR-T細胞を輸注する実験系で、腫瘍の増生を抑制できることを確認した。さらに腫瘍量やCART細胞の投与量を調整してCART細胞のみでは腫瘍増生を制御できないプロトコールを設定した。
  次年度以降は複数の標的抗原を検討しながら、in vivoにおけるマウス腫瘍モデルで本治療システムが通常のCAR-T細胞と比較して優れた抗腫瘍効果を誘導できることを示す。同時に他臓器に対する毒性などを検証することで、特異性（安全性）の確認を行う。

• 遺伝子修飾による抗腫瘍T細胞の長期生存化と養子免疫療法への応用

  2020年04月

  -

  2023年03月

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 基盤研究(B), 未設定

  　研究概要を見る

  本研究では、抗腫瘍T細胞の長期生存能を高めるために、T細胞性リンパ腫細胞で変異が報告されている遺伝子群に着目して抗腫瘍T細胞に遺伝子導入を行い、その機能解析、具体的には細胞増殖能、サイトカイン分泌、細胞傷害活性などの評価を通じて、持続的な抗腫瘍効果の改善に寄与する遺伝子修飾標的を同定することを目標としている。
  本年度は、これまでの探索から同定していたがん抑制遺伝子PRDM1のノックアウトによるキメラ抗原受容体(CAR)-T細胞、及び腫瘍浸潤T細胞 (TIL)の機能改善について、さらに解析を進めた。PRDM1をCRISPR/Cas9技術を用いて遺伝子レベルでノックアウトしたCAR-T細胞は、コントロールと比較して生体内における長期生存能に優れ、その結果として有意に治療効果を改善させることを、異なる標的抗原を標的とした複数のマウス腫瘍モデルにおいて示した。特に現在のところ有効な治療効果が得られていない固形がんに対するCAR-T細胞においても、同様に長期生存能の獲得が見られることを示した。その際に、生体内に残存するPRDM1ノックアウトCAR-T細胞が未分化メモリー形質を有意に維持していることも確認した。またTILについては、主に肺癌、婦人科腫瘍検体から採取した検体について、PRDM1ノックアウトの効果を検証した。いずれの検体でも末梢血T細胞と比較して終末分化がより進行していたが、PRDM1ノックアウトにより、一部のメモリー形質の再獲得が起こり、サイトカイン分泌能が改善することを確認した。これらの研究成果は学術論文として受理された (Yoshikawa et al. Blood 2022)。

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

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• 先端医科学

  2025年度

• 先端医科学特論

  2025年度

• 先端医科学実習

  2025年度

• 先端医科学演習

  2025年度

• 免疫学

  2025年度

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