競争的研究費の研究課題 - 籠谷　勇紀

エピゲノム改変によるT細胞のメモリー機能とエフェクター機能の両立

2024年06月

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2026年03月

籠谷 勇紀, 挑戦的研究（萌芽）, 補助金,  研究代表者

遺伝子改変による長期生存型CAR-NK細胞療法の開発

2023年04月

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2026年03月

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 基盤研究(B), 補助金,  研究代表者

肺癌における腫瘍抗原の違いによるT細胞の運命決定と術後再発予防効果に関する検討

2022年04月

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2025年03月

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 松下 博和, 黒田 浩章, 籠谷 勇紀, 真砂 勝泰, 山口 類, 基盤研究(B), 未設定

抗体医薬と免疫細胞療法の融合による有効ながん治療システムの開発

2021年07月

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2023年03月

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 挑戦的研究(萌芽), 未設定

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キメラ抗原受容体（CAR）導入T細胞は抗原特異的で高い細胞傷害効果を有するが、がん組織内における疲弊誘導などでそのエフェクター効果が減弱すること、及びがん細胞側の標的抗原の喪失などによる免疫逃避機構が働くことが問題である。
本研究ではCARを通じたエフェクター効果のみならず、CAR-T細胞から、例えば二重特異性抗体などの抗体医薬品を遺伝子レベルで製造・分泌させることで、さらに細胞傷害効果を高めることを目指している。今年度は特定の標的抗原に注目して、分泌に用いる抗体の遺伝子配列について、主にシグナルペプチド、リンカー配列の検討を行った。標的抗原を発現するがん細胞株との共培養の実験系で、がん細胞に対する細胞傷害効果の誘導、培養上清中への薬剤の分泌濃度などの観点から、適した配列を決定した。同分子は抗原を発現しない細胞には作用せず、抗原特異性が付与されていることを確認した。また次年度以降に用いるマウス腫瘍モデルの確立を行った。免疫不全マウス（NSGマウス）に腫瘍細胞株を投与した上で、ヒトCAR-T細胞を輸注する実験系で、腫瘍の増生を抑制できることを確認した。さらに腫瘍量やCART細胞の投与量を調整してCART細胞のみでは腫瘍増生を制御できないプロトコールを設定した。
次年度以降は複数の標的抗原を検討しながら、in vivoにおけるマウス腫瘍モデルで本治療システムが通常のCAR-T細胞と比較して優れた抗腫瘍効果を誘導できることを示す。同時に他臓器に対する毒性などを検証することで、特異性（安全性）の確認を行う。

遺伝子修飾による抗腫瘍T細胞の長期生存化と養子免疫療法への応用

2020年04月

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2023年03月

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 基盤研究(B), 未設定

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本研究では、抗腫瘍T細胞の長期生存能を高めるために、T細胞性リンパ腫細胞で変異が報告されている遺伝子群に着目して抗腫瘍T細胞に遺伝子導入を行い、その機能解析、具体的には細胞増殖能、サイトカイン分泌、細胞傷害活性などの評価を通じて、持続的な抗腫瘍効果の改善に寄与する遺伝子修飾標的を同定することを目標としている。
本年度は、これまでの探索から同定していたがん抑制遺伝子PRDM1のノックアウトによるキメラ抗原受容体(CAR)-T細胞、及び腫瘍浸潤T細胞 (TIL)の機能改善について、さらに解析を進めた。PRDM1をCRISPR/Cas9技術を用いて遺伝子レベルでノックアウトしたCAR-T細胞は、コントロールと比較して生体内における長期生存能に優れ、その結果として有意に治療効果を改善させることを、異なる標的抗原を標的とした複数のマウス腫瘍モデルにおいて示した。特に現在のところ有効な治療効果が得られていない固形がんに対するCAR-T細胞においても、同様に長期生存能の獲得が見られることを示した。その際に、生体内に残存するPRDM1ノックアウトCAR-T細胞が未分化メモリー形質を有意に維持していることも確認した。またTILについては、主に肺癌、婦人科腫瘍検体から採取した検体について、PRDM1ノックアウトの効果を検証した。いずれの検体でも末梢血T細胞と比較して終末分化がより進行していたが、PRDM1ノックアウトにより、一部のメモリー形質の再獲得が起こり、サイトカイン分泌能が改善することを確認した。これらの研究成果は学術論文として受理された (Yoshikawa et al. Blood 2022)。

がんに対する養子免疫療法においてT細胞の疲弊誘導を抑制する人工キメラ分子の開発

2019年06月

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2021年03月

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 挑戦的研究(萌芽), 未設定

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本研究は、腫瘍抗原を認識するT細胞を体外で準備・増殖後、患者に輸注して腫瘍細胞を攻撃させる養子免疫療法の治療効果を高めるために、抗腫瘍T細胞に疲弊回避と長期生存能を付与するための遺伝子改変方法を探索した。疲弊シグナル解除は細胞内ドメインを欠くPD1分子を過剰発現することにより、長期生存能付与はサイトカインシグナルの活性化によりそれぞれ達成することとし、両機能を有する人工受容体分子を開発した。同人工受容体分子を発現させたキメラ抗原受容体導入T細胞は細胞増殖能・サイトカイン分泌能などの指標で優れた機能を獲得したことから、開発した人工遺伝子が目的とする機能をT細胞に付与できることを確認した。

骨髄増殖性腫瘍の急性骨髄性白血病への進展機構の解明と新規治療法確立への応用

2013年08月

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2015年03月

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 籠谷 勇紀, 研究活動スタート支援, 未設定

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本研究では、造血器悪性腫瘍の１つである骨髄増殖性腫瘍で高頻度に見られるJAK2遺伝子のV617F変異によりもたらされる病態、とりわけ同疾患の発症、急性骨髄性白血病への進展機序を解明することを目的とした。具体的には骨髄増殖性腫瘍細胞から過剰分泌されるリポカリン-2という因子に注目し、その働きを解析した。まず、同因子はパラクライン作用により正常造血細胞にDNA損傷を誘導し、このことが遺伝子変異の蓄積、白血病発症に寄与しうることを示した。さらに、リポカリン-2はDNA損傷に伴うp53経路の活性化により正常造血系を抑制することで、骨髄増殖性腫瘍の発症に寄与することを示した。