増野　匡彦 (マシノ　タダヒコ)

Mashino, Tadahiko

写真a

所属（所属キャンパス）

薬学部 （三田）

職名

名誉教授
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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1983年10月
    -
    1996年12月

    東京大学薬学部助手

  • 1997年01月
    -
    2002年03月

    共立薬科大学薬学部助教授

  • 2002年04月
    -
    2008年03月

    共立薬科大学薬学部教授

  • 2008年04月
    -
    継続中

    慶應義塾大学薬学部教授

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1979年03月

    東京大学, 薬学部, 薬学科

    大学, 卒業

  • 1983年09月

    東京大学, 薬学研究科, 薬学専攻

    大学院, 退学, 博士

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 薬学博士, 東京大学, 論文, 1985年07月

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学 (Chemical Pharmaceutical Science)

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研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

  • シトクロムP450

  • フラーレン誘導体

  • 抗酸化剤

  • 薬物代謝

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研究テーマ 【 表示 ／ 非表示 】

  • 抗酸化物質の開発, 

    1999年01月
    -
    継続中

  • 医薬品を目指したフラーレン誘導体の合成と評価, 

    1997年04月
    -
    継続中

  • ２． 薬物・環境物質の新規代謝物検索とその生理活性の検討, 

    1995年04月
    -
    継続中

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

  • フラーレン誘導体・内包技術の最前線.

    Ohe T, Mashino T., シーエムシー出版, 東京, 2014年04月

    担当範囲: 237-247

  • Fullerene Nanowhiskers. Preparation and characterization of fullerene derivatives and their nanowhiskers.

    Nakamura S, Miyazawa K, Mashino T., Pan Stanford Publishing, Singapore, 2011年09月

    担当範囲: 53-62

  • 各ナノ粒子・微粒子の毒性評価・安全性試験の動向 フラーレン.

    増野匡彦, 中村成夫., 東京/技術情報協会, 2007年10月

    担当範囲: 383-396

  • ナノカーボンハンドブック(遠藤守信,飯島澄男監修) フラーレンの抗菌薬、抗ウイルス薬等医薬への応用.

    中村成夫, 増野匡彦, 他180名., 東京/エヌ・ティー・エス, 2007年07月

    担当範囲: 668-673

  • フラーレンの医薬への応用.

    増野匡彦., /医学書院, 2006年12月

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Fullerene derivatives as dual inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase and protease

    Yasuno T., Ohe T., Kataoka H., Hashimoto K., Ishikawa Y., Furukawa K., Tateishi Y., Kobayashi T., Takahashi K., Nakamura S., Mashino T.

    Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters （Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)  31 2021年01月

    ISSN  0960894X

    　概要を見る

    © 2020 Elsevier Ltd In the present study, we newly synthesized three types of novel fullerene derivatives: pyridinium-type derivatives trans-3a and 4a-5b, piperidinium-type derivative 9, and proline-type derivatives 10a-12. Among the assessed compounds, 5a, 10e, 10f, 10i, 11a-d, and 12 were found to inhibit both HIV reverse transcriptase and HIV protease (HIV-PR), with IC50 values in the low micromolar range being observed. Regarding HIV-PR inhibition activity, proline-type derivatives 11a-11d and 12, bearing an alkyl chain between the hydroxylmethylcarbonyl (HMC) moiety and pyrrolidine ring, were more potent than other derivatives. This result might indicate that connecting HMC moieties with proline-type fullerene derivatives through properly sized alkyl chain leads to improved HIV-PR inhibitory activity.

  • Development of Novel Diclofenac Analogs Designed to Avoid Metabolic Activation and Hepatocyte Toxicity

    Tateishi Y., Ohe T., Ogawa M., Takahashi K., Nakamura S., Mashino T.

    ACS Omega （ACS Omega)  5 （ 50 ） 32608 - 32616 2020年12月

    　概要を見る

    © Diclofenac (DCF) is widely used as a nonsteroidal anti-inflammatory drug; however, it is associated with severe liver injury. This adverse reaction is thought to be related to the reactive quinone imine (QI) and acyl glucuronide (AG) metabolites of DCF, but it remains controversial which reactive metabolites mainly contribute to DCF-induced toxicity. In this study, we synthesized five types of DCF analogs that were designed to mitigate the formation of reactive QI and/or AG metabolites and evaluated their metabolic stability, cyclooxygenase (COX) inhibitory activity, and toxicity to cryopreserved human hepatocytes. Compounds with fluorine at the 5- A nd 4-positions of aromatic rings exhibited modest and high metabolic stability to oxidation by cytochrome P450, respectively, but induced cytotoxicity comparable to DCF. Replacing the carboxylic group of DCF with its bioisosteres was effective in terms of stability to oxidative metabolism and glucuronidation; however, sulfonic acid and sulfonamide groups were not preferable for COX inhibition, and tetrazole-containing analogs induced strong cytotoxicity. On the other hand, compounds that have fluorine at the benzylic position were resistant to glucuronidation and showed little toxicity to hepatocytes. In addition, among these compounds, those with hydrogen at the 4-position (2a and 2c) selectively inhibited the COX-2 enzyme. Throughout these data, it was suggested that compounds 2a and 2c might be novel safer and more efficacious drug candidates instead of DCF.

  • Synthesis and evaluation of nevirapine analogs to study the metabolic activation of nevirapine

    Tateishi Y., Ohe T., Yasuda D., Takahashi K., Nakamura S., Kazuki Y., Mashino T.

    Drug Metabolism and Pharmacokinetics （Drug Metabolism and Pharmacokinetics)  35 （ 2 ） 238 - 243 2020年04月

    ISSN  13474367

    　概要を見る

    © 2020 The Japanese Society for the Study of Xenobiotics Nevirapine (NVP) is widely used as a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV-1, however, it is associated with severe skin and liver injury. The mechanisms of these adverse reactions are not yet clear, but the metabolic activation of NVP is thought to be related to the injury process. Until now, several metabolic activation pathways of NVP have been reported. In this study, in order to identify the reactive metabolite of NVP mainly responsible for CYP inhibition and liver injury, we synthesized five NVP analogs designed to avoid the proposed bioactivation pathway and evaluated their metabolic stabilities, CYP3A4 time-dependent inhibitory activities, and cytotoxicity. As a result, only a pyrimidine analog of NVP, which could avoid the formation of a reactive epoxide intermediate, did not inhibit CYP3A4. Outside of this compound, the other synthesized compounds, which could avoid the generation of a reactive quinone-methide intermediate, inhibited CYP3A4 equal to or stronger than NVP. The pyrimidine analog of NVP did not induce cytotoxicity in HepG2 and transchromosomic HepG2 cells, expressing major four CYP enzymes and CYP oxidoreductase. These results indicated that the epoxide intermediate of NVP might play an important role in NVP-induced liver injury.

  • Inhibitors of the protein–protein interaction between phosphorylated p62 and Keap1 attenuate chemoresistance in a human hepatocellular carcinoma cell line

    Yasuda D., Ohe T., Takahashi K., Imamura R., Kojima H., Okabe T., Ichimura Y., Komatsu M., Yamamoto M., Nagano T., Mashino T.

    Free Radical Research （Free Radical Research)  2020年

    ISSN  10715762

    　概要を見る

    © 2020, © 2020 Informa UK Limited, trading as Taylor & Francis Group. Resistance to anticancer agents has been an obstacle to developing therapeutics and reducing medical costs. Whereas sorafenib is used for the treatment of human hepatocellular carcinoma (HCC), resistance limits its efficacy. p62, a multifunctional protein, is overexpressed in several HCC cell lines, such as Huh-1 cells. Phosphorylated p62 (p-p62) inhibits the protein–protein interaction (PPI) between Keap1 and Nrf2, resulting in the Nrf2 overactivation that causes drug resistance. We have found a unique Nrf2 inactivator, named K67, that inhibited the PPI between Keap1 and p-p62 and attenuated sorafenib resistance in Huh-1 cells. Herein, we designed and synthesised novel K67 derivatives by modification of the substituent at the 4-position of the two benzenesulfonyl groups of K67. Although these new derivatives inhibited the Keap1-p-p62 PPI to a level comparable to or weaker than that of K67, the isopropoxy derivative enhanced the sensitivity of Huh-1 cells to sorafenib to a greater extent than K67 without any influence on the viability of Huh-7 cells, which is a non-resistant HCC cell line. The isopropoxy derivative also increased the sensitivity of Huh-1 cells to regorafenib, which suggests that this derivative has the potential to be used as an agent to overcome chemoresistance based on Nrf2 inactivation.

  • N-Acetyl cysteine prevents activities of STAT3 inhibitors, Stattic and BP-1-102 independently of its antioxidant properties

    Uchihara Y., Ohe T., Mashino T., Kidokoro T., Tago K., Tamura H., Funakoshi-Tago M.

    Pharmacological Reports （Pharmacological Reports)  71 （ 6 ） 1067 - 1078 2019年12月

    ISSN  17341140

    　概要を見る

    © 2019 Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences Background: Inhibitors for signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), Stattic, BP-1-102, and LLL12 significantly induce apoptosis in transformed Ba/F3 cells expressing an oncogenic fusion protein, nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK) that induces the activation of STAT3. We found that the antioxidant reagent, N-acetyl cysteine (NAC) prevented the abilities of Stattic and BP-1-102, but not LLL12 to induce apoptosis in transformed cells expressing NPM-ALK, providing a novel problem in use of STAT3 inhibitors. We herein investigated the mechanisms how NAC prevented the effects of Sttatic and BP-1-102. Methods: Ba/F3 cells expressing NPM-ALK and SUDHL-1 cells were treated with antioxidants such as NAC, Trolox or edaravone in combination with STAT3 inhibitors. Phosphorylation of STAT3, cell proliferation rate, cell viability, cell cycle, internucleosomal DNA fragmentation and the intracellular accumulation of reactive oxygen species (ROS) was investigated. The binding of STAT3 inhibitors and NAC was analyzed by LC–MS. Results: NAC but not Trolox and edaravone diminished the abilities of Stattic and BP-1-102 to induce apoptosis in cells expressing NPM-ALK. The ROS levels in cells expressing NPM-ALK were not markedly affected by the treatments with Stattic and BP-1-102 in combination with NAC, suggesting that NAC inhibited the activity of Stattic and BP-1-102 independent of its antioxidant activity. LC–MS analysis revealed that NAC directly bound to Stattic and BP-1-102. Furthermore, these NAC adducts exhibited no cytotoxicity, and failed to affect the activity of STAT3. Conclusions: NAC antagonizes the activities of Stattic and BP-1-102, which inhibit STAT3 activation by interacting with cysteine residues in STAT3.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

  • アカデミアにおける Hit-to-Lead の実践 ~Keap1-Nrf2 タンパク間相互作用阻害剤の創製~

    安田大輔，小畠りか，高橋恭子，大江知之，増野匡彦

    薬学雑誌 138 ( 8 ) 1059 - 1065 2018年08月

    記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）, 共著

  • ヒトや野生生物における医薬品、環境化学物質の安全性評価の精度向上にむけて -代謝的活性化、種差、エピジェネティクスの観点から 肝毒性を示す医薬品の代謝活性化機構の解析とそれに基づいた創薬戦略

    大江知之,　高橋恭子,　中村成夫,　増野匡彦

    薬学雑誌 137 ( 3 ) 249 - 255 2017年03月

    記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）, 共著

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • HIVプロテアーゼ/逆転写酵素、HCV NS5B を標的とするピリジニウム型C60誘導体の創製

    小林透威, 高橋恭子, 中村成夫, 大江知之, 増野匡彦

    第64回日本薬学会関東支部大会, 

    2020年09月
    , 

    口頭発表（一般）

  • トラッピング剤を用いた反応性アシルグルクロニドの新規検出法

    柴﨑 智香子, 高橋 恭子, 中村成夫, 大江 知之, 増野 匡彦

    日本薬学会第140年会 (京都), 

    2020年03月
    , 

    口頭発表（一般）

  • 薬学共用試験CBTの結果解析―2019―

    石川さと子, 伊藤智夫, 中村明弘, 増野匡彦, 石塚忠男, 松野純男, 前田定秋, 小澤孝一郎, 出口芳春,三田智文, 飯島史朗, 宮崎智, 矢ノ下良平, 奥直人.

    日本薬学会第140年会（京都）, 

    2020年03月
    , 

    ポスター発表

  • 代謝活性化回避を指向した新規ジクロフェナク類縁体の合成と評価

    立石泰寛, 大江知之, 小川真依, 安田大輔, 高橋恭子, 中村成夫, 増野匡彦

    日本薬学会第140 年会 (京都), 

    2020年03月
    , 

    口頭発表（一般）

  • HIV/HCV共感染治療薬を志向した 多標的型ピリジニウム型C60誘導体の創製

    小林透威, 高橋恭子, 中村成夫, 大江知之, 増野匡彦

    日本薬学会第140年会 (京都), 

    2020年03月
    , 

    口頭発表（一般）

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 成功確率の高いリード創出を支援する高機能ADMET評価基盤の構築

    2017年04月
    -
    2022年03月

    日本医療研究開発機構, 創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業, 増野匡彦, 補助金,  研究代表者

  • 神経細胞死保護作用を有するテトラロン型新規パーキンソン病治療薬の創製

    2017年04月
    -
    2019年03月

    日本医療研究開発機構, 橋渡し研究戦略的推進プログラム シーズ A, 増野　匡彦, 補助金,  研究代表者

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知的財産権等 【 表示 ／ 非表示 】

  • パーキンソン病治療薬

    出願日： 特願2019-014281  2019年01月 

    特許権, 共同

  • 潰瘍性大腸炎の予防または治療剤と新規フラーレン誘導体

    出願日： PCT/JP2014/053950  2014年02月 

    公開日： WO2014/129513  2014年08月 

    特許権, 共同

  • 潰瘍性大腸炎の予防または治療剤と新規フラーレン誘導体

    出願日： 特願2013-030455  2013年02月 

    特許権, 共同

  • Anti-Hepatitis C Virus Agents and Anti-HIV Agents.

    出願日： 444404719087.1  2004年03月 

    発行日： 1607091  2009年05月

    特許権, 共同

  • フラーレンウィスカー及びフラーレンウィスカーの製造方法

    出願日： 2003-110087  2003年04月 

    発行日： 4322540  2009年06月

    特許権, 共同

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 課題研究（医薬品化学）

    2020年度

  • 演習（医薬品化学）

    2020年度

  • 卒業研究１（薬学科）

    2020年度

  • 英語演習（薬学科）

    2020年度

  • 医薬分子設計化学

    2020年度

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担当経験のある授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 薬学実習　（有機系）IIC

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    秋学期, 実習・実験, 兼担, 220人

  • 有機化学系アドバンスト実習

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    秋学期, 実習・実験, 兼担, 65人

  • Ｃ６（１）生体分子のコアとパーツＡ

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    秋学期, 講義, 専任, 1時間, 220人

  • 反応機構解析論

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    春学期, 講義, 専任, 1時間, 40人

  • Ｃ１７（２）リード化合物の創製と最適化

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    春学期, 講義, 専任, 1時間, 220人

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教育活動及び特記事項 【 表示 ／ 非表示 】

  • 薬学教育の改善・充実に関する調査研究委員会

    2015年12月
    -
    継続中

    , その他特記事項

  • 薬学教育モデル・コアカリキュラム改訂案に関する全国説明会

    2013年09月
    -
    継続中

    , 教育方法・実践に関する発表、講演

  • 薬学生のための実習実験安全ガイド

    2012年12月

    , 教科書・教材の開発

  • 薬学教育モデル・コアカリキュラム改訂に向けて

    2012年09月
    -
    継続中

    , 教育方法・実践に関する発表、講演

  • 薬学共用試験センターCBT実施委員会委員長

    2011年
    -
    継続中

    , その他特記事項

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