服部　豊 (ハットリ　ユタカ)

Hattori, Yutaka

写真a

所属（所属キャンパス）

薬学部 薬学科 病態生理学講座 （芝共立）

職名

教授

外部リンク
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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1984年04月
    -
    1986年04月

    慶應義塾大学病院, 内科, 研修医

  • 1986年05月
    -
    1988年03月

    川崎市立川崎病院, 内科, 医員

  • 1988年10月
    -
    1996年04月

    国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 研究員

  • 1993年03月
    -
    1995年07月

    Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Hematologic Oncology

  • 1996年05月
    -
    2006年09月

    慶應義塾大学医学部内科学教室, 血液・感染・リウマチ内科, 助手

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1978年04月
    -
    1984年03月

    慶應義塾, 医学部

    大学, 卒業

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医学博士, 慶應義塾, 1991年02月

    K-sam, an amplified gene in stomach cancer, is a member of the heparin-binding growth factor receptor genes.

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免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医師免許, 1984年06月

  • 日本内科学会認定内科医, 1987年12月

  • 日本内科学会指導医, 2000年05月

  • 日本血液学会認定血液専門医, 2004年10月

  • 日本臨床腫瘍学会暫定指導医, 2005年09月

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

  • 多発性骨髄腫　新規治療薬の使い方・考え方

    服部 豊, 先端医学社（東京）, 2017年06月

    担当範囲: 開発中の薬剤　pp174-179

  • 骨髄腫治療を理解するためのMyeloma Biology

    服部 豊, 医薬ジャーナル社（大阪）, 2017年05月

    担当範囲: 肝細胞増殖因子(HGF)およびその受容体(c-MET) pp137-144

  • 悪性腫瘍の薬、病態、治療 スタンダード薬学シリーズ　医療薬学　IV.薬理、病態・薬物治療(4)　日本薬学会編

    服部 豊, 東京化学同人, 2017年04月

    担当範囲: pp207-218

  • 多発性骨髄腫の診療指針　第4版　日本骨髄腫学会編

    服部 豊, 文光堂, 2016年08月

  • 低分子化合物　免疫調節薬　サリドマイド

    服部 豊, 日本臨床社, 2016年07月

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • A phenylphthalimide derivative, TC11, induces apoptosis by degrading MCL1 in multiple myeloma cells

    Ichikawa D., Nakamura M., Murota W., Osawa S., Matsushita M., Yanagawa H., Hattori Y.

    Biochemical and Biophysical Research Communications （Biochemical and Biophysical Research Communications)  521 （ 1 ） 252 - 258 2020年01月

    ISSN  0006291X

    　概要を見る

    © 2019 To date, the prognosis of multiple myeloma (MM) in patients harboring cytogenetic abnormalities (CA) involving t (4; 14) and deletion of chromosome 17 remains poor despite recent advances in drug development that include the use of immunomodulatory drugs (IMiDs) such as lenalidomide for MM. To address this issue, we have developed a novel phenylphthalimide derivative, TC11, that is structurally related to IMiDs. It remains unclear how TC11 induces apoptosis of MM cells with high-risk CA. Here, we show that TC11 does not induce degradation of CRBN's substrates, IKZF1/3 and CK1α, and induces apoptosis of CRBN-silenced MM; this effect was independent of the cereblon (CRBN) pathway, which is involved in the mechanism of action of IMiDs used for the treatment of MM. We also revealed that TC11, in contrast to existing IMiDs, induced degradation of MCL1 and activation of caspase-9. Furthermore, inhibition of CDK1 by CGP74514A prevented TC11-induced MCL1 degradation, caspase-9 activation, and the subsequent apoptotic cell death. We showed that ectopic MCL1 expression rescued apoptosis of MM. These observations suggest that TC11 induces apoptotic death caused by degradation of MCL1 during prolonged mitotic arrest. Therefore, our findings suggest that TC11 is a potential drug candidate for high-risk MM.

  • Significance of peripheral mononuclear cells producing interferon-γ in response to insulin B:9–23-related peptides in subtypes of type 1 diabetes

    Oikawa Y., Sakamoto K., Satomura A., Haisa A., Katsuki T., Hattori Y., Inoue I., Noda M., Shimada A.

    Clinical Immunology （Clinical Immunology)  208 2019年11月

    ISSN  15216616

    　概要を見る

    © 2019 Elsevier Inc. Type 1 diabetes is largely caused by β-cell destruction through anti-islet autoimmunity. Reportedly, interferon (IFN)-γ-secreting peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) specific to four insulin B-chain amino acid 9–23-related peptides (B:9–23rPep) were increased in type 1 diabetes participants. This study aimed to investigate the PBMC frequencies in subtypes of type 1 diabetes using enzyme-linked immunospot assay. In this cross-sectional study, peripheral blood samples were obtained from 148 participants including 72 with acute-onset type 1 diabetes (AT1D), 51 with slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus (SPIDDM), and 25 with type 2 diabetes. The frequency of B:9–23rPep-specific IFN-γ-producing PBMCs was significantly higher in AT1D participants than in SPIDDM and type 2 diabetes participants. Meanwhile, a significant inverse correlation was observed between the PMBC frequencies and insulin secretion capacity in SPIDDM participants. These findings suggest that the increased peripheral B:9–23rPep-specific IFN-γ immunoreactivity reflects decreased functional β-cell mass and greater disease activity of type 1 diabetes.

  • Temperature-modulated cell-separation column using temperature-responsive cationic copolymer hydrogel-modified silica beads

    Nagase K., Inanaga D., Ichikawa D., Mizutani Akimoto A., Hattori Y., Kanazawa H.

    Colloids and Surfaces B: Biointerfaces （Colloids and Surfaces B: Biointerfaces)  178   253 - 262 2019年06月

    ISSN  09277765

    　概要を見る

    © 2019 Elsevier B.V. There is strong demand for cell separation methods that do not decrease cell activity or modify cell surfaces. Here, new temperature-modulated cell-separation columns not requiring cell-surface premodification are described. The columns were packed with temperature-responsive cationic polymer hydrogel-modified silica beads. Poly(N-isopropylacrylamide-co-n-butyl methacrylate-co-N,N-dimethylaminopropyl acrylamide) hydrogels with various cationic moieties were attached to silica-bead surfaces by radical polymerization using N,Nʹ-methylenebisacrylamide as a crosslinking agent. The beads were packed into solid-phase extraction columns, and temperature-dependent cell elution from the columns was found using HL-60 and Jurkat cells. The retention HL-60 and Jurkat cells in columns containing cationic beads at 37 °C was 95.3% to 99.6% and 95.0% to 98.8%, respectively. By contrast, beads without cationic properties exhibited low cell retention (20.6% for HL-60 and 32.5% for Jurkat cells). The cells were mainly retained through both electrostatic and hydrophobic interactions. The retained HL-60 (4.9%) and Jurkat cells (40%) were eluted at 4 °C from the column with a low composition of cationic monomer (DMAPAAm, 1 mol% in copolymer), because the temperature-responsive hydrogels on the beads became hydrophilic, decreasing the hydrophobic interactions between the cells and the beads. A higher number of Jurkat cells than HL-60 cells were eluted because of differences in their electrostatic properties (Jurkat cells: −2.53 mV; HL-60 cells: −20.7 mV). The results indicated that cell retention by the hydrogel-coated beads packed in a solid phase extraction column could be modulated simply by changing the temperature.

  • A novel derivative (GTN024) from a natural product, komaroviquinone, induced the apoptosis of high-risk myeloma cells via reactive oxygen production and ER stress

    Okayama M., Kitabatake S., Sato M., Fujimori K., Ichikawa D., Matsushita M., Suto Y., Iwasaki G., Yamada T., Kiuchi F., Hirao M., Kunieda H., Osada M., Okamoto S., Hattori Y.

    Biochemical and Biophysical Research Communications （Biochemical and Biophysical Research Communications)  505 （ 3 ） 787 - 793 2018年10月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  0006291X

    　概要を見る

    © 2018 Elsevier Inc. New drugs have significantly improved the survival of patients with multiple myeloma (MM), but the prognosis of MM patients with high-risk cytogenetic changes such as t(4; 14), t(14; 16) or del17p remains very poor. A natural product, komaroviquinone (KQN), was originally isolated from the perennial semi-shrub Dracocephalum komarovi and has anti-protozoal activity against Trypanosoma cruzi, the organism causing Chagas’ disease. Here we demonstrate that a novel KQN-derivative, GTN024, has an anti-MM effect both in vitro and in vivo. GTN024 induced the apoptosis of MM cell lines including those with high-risk cytogenetic changes. GTN024 produced reactive oxygen species (ROS) and increased phosphorylated eIF2α. The ROS production and subsequent endoplasmic reticulum (ER) stress are thought to play a key role in GTN024-induced apoptosis, as the apoptosis was completely abrogated by anti-oxidant treatment. In a mouse xenograft model, an intraperitoneal injection of 20 mg/kg of GTN024 significantly delayed tumor growth. Hematological toxicity and systemic toxicity as indicated by weight loss were not observed. These results suggest that the novel KQN-derivative GTN024 could become a candidate drug for treating high-risk MM.

  • A novel phenylphthalimide derivative, pegylated TC11, improves pharmacokinetic properties and induces apoptosis of high-risk myeloma cells via G2/M cell-cycle arrest.

    Aida S, Hozumi M, Ichikawa D, Iida K, Yonemura Y, Tabata N, Yamada T, Matsushita M, Sugai T, Yanagawa H, Hattori Y

    Biochem. Biophysic. Res. Commun. 493 （ 1 ） 514 - 520 2017年09月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り

    　概要を見る

    Despite the development of new drugs for multiple myeloma (MM), the prognosis of MM patients with high-risk cytogenetic abnormalities such as t (4; 14) and del17p remains poor. We reported that a novel phenylphthalimide derivative, TC11, induced apoptosis of MM cells in vitro and in vivo, and TC11 directly bound to a-tubulin and nucleophosmin-1 (NPM1). However, TC11 showed low water solubility and poor pharmacokinetic properties. Here we synthesized a water-soluble TC11-derivative, PEG(E)-TC11, in which HOEtO-TC11 is pegylated with PEG through an ester bond, and we examined its anti-myeloma activity. We observed that PEG(E)-TC11 and its hydrolyzed product, HOEtO-TC11, induced G2/M arrest and the apoptosis of MM cells. Intraperitoneal administration of PEG(E)-TC11 to xenografted mice revealed improved pharmacokinetic properties and significantly delayed tumor growth. TC11 and its derivatives did not bind to cereblon (CRBN), which is a responsible molecule for thalidomide-induced teratogenicity. These results suggest that PEG(E)-TC11 is a good candidate drug for treating high-risk MM.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

  • A Challenge to Aging Society by microRNA in Extracellular Vesicles: microRNA in Extracellular Vesicles as Promising Biomarkers and Novel Therapeutic Targets in Multiple Myeloma.

    Yamamoto T, Kosaka N, Hattori Y, Ochiya T.

    J Clin Med. 7 ( 3 ) E55 2018年03月

    総説・解説（学術雑誌）, 共著

  • 下痢の受診勧奨のポイント

    服部 豊

    日本薬剤師会雑誌 (日本薬剤師会)  67 ( 10 ) 1439 - 1441 2015年

    総説・解説（学術雑誌）, 単著

  • 便秘の受診勧奨のポイント

    服部 豊

    日本薬剤師会雑誌 (日本薬剤師会)  67 ( 7 ) 957 - 961 2015年

    総説・解説（学術雑誌）, 単著

  • 多発性骨髄腫の生物学、最近の話題

    服部 豊

    臨床血液 (日本血液学会)  54 ( 8 ) 692 - 695 2013年

    総説・解説（学術雑誌）, 単著

  • 難治・再発性多発性骨髄腫の治療 造血器腫瘍.

    服部 豊.

    日本臨床 (日本臨床社)  70   597-602 2012年04月

    総説・解説（学術雑誌）, 単著

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • A novel candidate for immunological target in treatment of multiple myeloma.

    Matsushita M, Saito S, Mori K, Yokoe S, Ichikawa D, Hattori Y

    An AACR Special Conference on Tumor Immunology and Immunotherapy (Boston, U.S.A.) , 2019年11月, ポスター（一般）, American Association of Cancer Research

  • 多発性骨髄腫細胞のレナリドミド耐性に関する多様な分子メカニズム

    不藤拓海、宇於崎 凉, 山口 高史, 山元 智史, 辻 宏樹, 佐俣 光一, 市川 大1, 松下 麻衣子, 服部 豊

    第81回日本血液学会学術集会 (東京) , 2019年10月, 口頭（一般）, 日本血液学会

  • 骨髄腫細胞においてリプログラミング遺伝子による脱分化が薬剤抵抗性とクローン増殖性を増強する

    辻宏樹、不藤 拓海, 佐俣 光一, 山元 智史, 市川 大樹, 松下 麻衣子, 服部 豊

    第81回日本血液学会学術集会 (東京) , 2019年10月, ポスター（一般）, 日本血液学会

  • komaroviquinoneという天然物由来の新規化合物がin vivoにおいて抗MM活性を示す

    佐俣光一、岡山幹夫、藤森宏太、山元智史、市川大樹、松下麻衣子、須藤豊、岩崎源司、山田健人、服部豊

    第78回日本癌学会学術総会, 2019年09月, 口頭（一般）

  • 天然物由来成分komaroviquinone及びその誘導体群はin vivoにおいて抗骨髄腫活性を示す

    佐俣光一、岡山幹夫、藤森宏太、西山沙織、辻宏樹、不藤拓海、市川大樹、松下麻衣子、岩崎源司、須藤豊、山田健人、平尾磨樹、国枝尚子、長田眞、服部豊

    日本薬学会生物系薬学部会第20回Pharmaco-Hematologyシンポジウム (東京) , 2019年06月, 口頭（一般）, 日本薬学会生物系薬学部会

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競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • ハイリスク造血器腫瘍の髄外病変に着目した新規ターゲットの探索と創薬研究

    2017年04月
    -
    2020年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 服部　豊, 基盤研究(C), 補助金,  代表

  • 治療法の進歩からとり残された高リスク骨髄腫に対する新しいコンセプトによる創薬研究

    2014年04月
    -
    2017年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 服部　豊, 基盤研究(C), 補助金,  代表

    　研究概要を見る

    新規薬剤の登場により骨髄腫の予後は改善したが、高リスク症例の予後は未だに不良であり、髄外病変形成は深刻な問題である。当研究では、高リスク骨髄腫細胞に各種cadherinを含む上皮間葉系遺伝子が高発現し、SCIDマウスへの造腫瘍性を有することを見出した。さらに、高リスク骨髄腫治療薬として、従来の免疫調節薬(IMiDs) とは異なる薬理作用を有する新規プタルイミド誘導体TC11の開発にも成功した。

  • 難治性多発性骨髄腫に対する骨髄腫瘍血管新生を標的とした遺伝子治療法の開発と実践．

    2003年05月
    -
    2004年03月

    慶應義塾大学, 慶應義塾学事振興資金, 補助金, 

  • 腫瘍血管新生を標的とした難治性多発性骨髄腫の新規治療法の開発と実践．

    2003年03月
    -
    2004年03月

    財団法人　がん研究振興財団, 第35回がん研究助成金, 補助金, 

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Works 【 表示 ／ 非表示 】

  • 教育上の業績

    服部 豊

    　
    , 

    その他

    　発表内容を見る

    慶應義塾大学病院研修医指導担当として，初期研修医の病棟・外来診療業務を直接指導．

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知的財産権等 【 表示 ／ 非表示 】

  • フェニルフタルイミド修飾体及びそれを有効成分とする抗癌剤

    特願： 2016-207402  2016年10月 

    特許, 共同

  • 化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、抗腫瘍剤、又は活性酸素産生剤

    特願： 特願2016-031897  2016年02月 

    公表： 特開2017-149658  2017年08月 

    特許, 共同

  • ペプチド、樹状細胞、細胞傷害性T細胞、白血病ワクチン、及び白血病受動免疫療法剤

    特願： 特願2013-194119  2013年09月 

    公表： 特開2015-71543  2015年04月 

    特許： 特許第6204130号  2017年09月

    特許, 共同

  • がん免疫療法

    特願： 特願2012-132288  2012年06月 

    公表： 特開2013-256454  2013年12月 

    特許： 特許第5984113号  2016年08月

    特許, 共同

  • 多発性骨髄腫に伴う骨融解症状を診断するための診断剤及びその使用法.

    特願： P2011-17058  2011年01月 

    公表： 特開2012-159297  2012年08月 

    特許, 共同

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

  • がん集学的治療研究財団第29回一般研究助成

    服部豊., 2008年12月, がん集学的治療研究財団, サリドマイドを用いた多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植後の維持・強化療法.

    　説明を見る

    　

  • 日本白血病研究基金平成20年度一般研究賞

    服部豊., 2008年10月, 日本白血病研究基金, 多発性骨髄腫の再発の分子機構とその克服.

    　説明を見る

    　

  • 高松宮妃癌研究癌研究基金研究助成受賞

    服部豊., 2008年01月, 高松宮妃癌研究癌研究基金, 難治性造血器腫瘍に対するポストサリドマイド世代の画期的治療法の開発.

    　説明を見る

    　

  • がん集学的治療研究財団　第29回一般研究助成受賞

    2008年

  • 日本白血病研究基金一般研究賞受賞

    2008年

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • Ｃ１４（１）体の変化を知る　疾病と検査値Ａ

    2019年度

  • 課題研究（病態生理学）

    2019年度

  • 演習（病態生理学）

    2019年度

  • 卒業研究Ｃ

    2019年度

  • 卒業研究Ａ

    2019年度

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所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

  • 日本薬学会, 

    2008年
    -
    継続中

  • 日本骨髄腫学会, 

    2005年
    -
    継続中

  • 米国血液学会, 

    1995年
    -
    継続中

  • 日本癌学会, 

    1988年
    -
    継続中

  • 日本血液学会, 

    1985年
    -
    継続中

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委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2020年04月
    -
    2021年03月

    会長, 第45回日本骨髄腫学会学術集会（2020年度）

  • 2005年
    -
    継続中

    理事, 日本骨髄腫学会

  • 2000年
    -
    継続中

    Editorial Board, Japanese Journal of Clinical Oncology

  • 1985年
    -
    継続中

    代議員、編集企画委員, 日本血液学会

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