服部　豊 （ハットリ　ユタカ）

Hattori, Yutaka

写真a

所属（所属キャンパス）

薬学部 病態生理学講座 （三田）

職名

名誉教授

外部リンク
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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1984年04月
    -
    1986年04月

    慶應義塾大学病院, 内科, 研修医

  • 1986年05月
    -
    1988年03月

    川崎市立川崎病院, 内科, 医員

  • 1988年10月
    -
    1996年04月

    国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 研究員

  • 1988年10月
    -
    1996年04月

    国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 研究員

  • 1988年10月
    -
    1996年04月

    国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 研究員

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1978年04月
    -
    1984年03月

    慶應義塾大学, 医学部

    大学, 卒業

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医学博士, 慶應義塾大学, 1991年02月

    K-sam, an amplified gene in stomach cancer, is a member of the heparin-binding growth factor receptor genes.

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免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医師免許, 1984年06月

  • 日本内科学会認定内科医, 1987年12月

  • 日本内科学会指導医, 2000年05月

  • 日本血液学会認定血液専門医, 2004年10月

  • 日本血液学会認定血液指導医, 2006年09月

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

  • 悪性腫瘍の薬、病態、治療 スタンダード薬学シリーズ 医療薬学 IV.薬理、病態・薬物治療(4) 日本薬学会編 第4刷

    服部　豊, 東京化学同人, 2024年01月

  • 造血器腫瘍診療ガイドライン　2023年版

    日本血液学会, 金原出版株式会社, 2023年06月

    担当範囲: 多発生骨髄腫 , 査読有り

  • 血液疾患のすべて　生涯教育シリーズ102　日本医師会編

    服部　豊、松下麻衣子, メジカルビュー社, 2022年06月,  ページ数： 366

    担当範囲: 抗がん剤,  担当ページ： 125-130 原著者： 日本医師会 , 査読有り

  • フィジカルアセスメントに基づく症例解析と薬物治療

    青森達、大林恭子、齋藤義正、里美貴、須賀達夫、中村智徳、服部　豊、松下麻衣子, 京都廣川書店, 2021年08月,  ページ数： 134

    担当範囲: 心不全の病態、慢性心不全の薬物治療,  担当ページ： 10-14

  • 臨床薬学テキストシリーズ　血液・造血器/感染症/悪性腫瘍

    望月眞弓・加藤裕久・服部　豊, 中山書店, 2021年05月,  ページ数： 395

    担当範囲: 修得すべき知識の概要、血液疾患の検査,  担当ページ： 2,3,15-25

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Immunomodulatory Effect of Proteasome Inhibitors via the Induction of Immunogenic Cell Death in Myeloma Cells.

    Matsushita M, Kashiwazaki S, Kamiko S, Kobori M, Osada M, Kunieda H, Hirao M, Ichikawa D, Hattori Y

    Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) 16 （ 10 ）  2023年09月

    ISSN  1424-8247

  • GTN057, a komaroviquinone derivative, induced myeloma cells' death in vivo and inhibited c-MET tyrosine kinase

    Okayama M., Fujimori K., Sato M., Samata K., Kurita K., Sugiyama H., Suto Y., Iwasaki G., Yamada T., Kiuchi F., Ichikawa D., Matsushita M., Hirao M., Kunieda H., Yamazaki K., Hattori Y.

    Cancer Medicine （Cancer Medicine）  12 （ 8 ） 9749 - 9759 2023年04月

    　概要を見る

    Objective: Despite the development of newly developed drugs, most multiple myeloma (MM) patients with high-risk cytogenetic abnormalities such as t(4;14) or del17p relapse at anin early stage of their clinical course. We previously reported that a natural product,komaroviquinone (KQN), isolated from the perennial semi-shrub Dracocephalum komarovi, i.e., komaroviquinone (KQN) and its derivative GTN024 induced the apoptosis of MM cells by producing reactive oxygen species (ROS), but both exhibited significant hematological toxicity. Aim of this study is to clarify anti-tumor activity, safety and pharmacokinetics of GTN057, an optimization compound of KQN in vivo. Methods: ICR/SCID xenograft model of KMS11, a t(4;14) translocation-positive MM cell line, was used for in vivo study. Mice pharmacokinetics of GTN057 and the degradation products were analyzed by LC-MS/MS. Results: Herein, our in vitro experiments revealed that GTN057 is much less toxic to normal hematopoietic cells, induced the apoptosis of both MM cell lines andpatient samples, including those with high-risk cytogenetic changes. A xenograft model of a high-risk MM cell line demonstrated that GTN057 significantly delayed the tumor growth with no apparent hematological or systemic toxicities in vivo. The pathological examination of GTN057-treated tumors in vivoshowed revealed apoptosis of MM cells and anti-angiogenesis. In addition to the production of ROS, GTN057 inhibited the downstream signaling of c-MET, a receptor tyrosine kinase a receptor forand hepatocyte growth factor (HGF) receptor. Thus, GTN057 is less toxic and is able tomay be a candidate drug for treating MM patients, via multifunctional mechanisms. We have also extensively studied the pharmacologyical analysis of GTN057. The metabolites of GTN057, (e.g.,such as GTN054), may also have anti-tumorantitumor activity. Conclusion: Natural products or and their derivatives can could be good sources of antineoplastic drugs even for high-risk cancer.

  • A thermoresponsive cationic block copolymer brush-grafted silica bead interface for temperature-modulated separation of adipose-derived stem cells

    Nagase K., Okada A., Matsuda J., Ichikawa D., Hattori Y., Kanazawa H.

    Colloids and Surfaces B: Biointerfaces （Colloids and Surfaces B: Biointerfaces）  220   112928 2022年12月

    ISSN  09277765

    　概要を見る

    Adipose-derived mesenchymal stem cells (ADSCs) have beneficial effects in cell transplantation therapy; these cells are collected from adipose tissue using low-invasive methods. However, to prepare ADSCs for cell therapy, a cell separation method that neither involves modification of the cell surface nor causes loss of cell activity is needed. Here, we aimed to develop ADSC separation columns using thermoresponsive cationic block copolymer brush-grafted beads as packing materials. The block copolymer brush was formed by a bottom cationic segment, poly(N,N-dimethylaminopropylacrylamide) (PDMAPAAm), and an upper thermoresponsive segment, poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm), and was grafted in two atom transfer radical polymerization reactions. The copolymer brush-grafted silica beads were packed into a column. An ADSC suspension was introduced into the columns at 37 °C and adsorbed on the copolymer brush-modified beads through electrostatic and hydrophobic interactions with the PDMAPAAm and PNIPAAm segments, respectively. The adsorbed ADSCs eluted from the column by lowering the temperature to 4 °C. In contrast, most Jurkat and vascular endothelial cells eluted at 37 °C, because of the relatively weaker electrostatic interactions with the block copolymer brush compared to ADSCs. Using the prepared column, a mixture of ADSCs and Jurkat cells was separated by changing the column temperature. The recovered ADSCs exhibited cell activity. The developed cell separation column may be useful for isolating ADSCs without cell surface modification, while maintaining cell activity.

  • 初診時に著明な「リンパ球増多症」を呈したPAX5陽性形質細胞性白血病

    舘野涼香、平尾磨樹、菊池隆秀、塚田唯子、國枝尚子、長田眞、山崎皓平、傳田竜之介、廣瀬茂道、松下麻衣子、市川大樹、服部豊

    臨床血液 （日本血液学会）  63 （ 10 ） 1415 - 1420 2022年10月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  0485-1439

  • Negative E-cadherin expression on bone marrow myeloma cell membranes is associated with extramedullary disease

    Hirao M., Hattori Y., Yamazaki K., Watanabe K., Mukai K., Hirose S., Osada M., Tsukada Y., Kunieda H., Denda R., Kikuchi T., Sugimori H., Okamoto S.

    F1000Research （F1000Research）  11   245 - 245 2022年02月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 最終著者, 責任著者, 査読有り,  ISSN  20461402

    　概要を見る

    Background: The loss of E-cadherin expression and the induction of N-cadherin are known as hallmarks of the epithelial-to-mesenchymal transition, an essential initial step in the process of metastasis in solid tumors. Although several studies have reported expressions of these cadherins in patients with multiple myeloma (MM), their clinical significance is unknown as MM cells are non-epithelial. Methods: In this study, we examined the expression of E- and N-cadherins by immunohistochemistry using bone marrow (BM) biopsy specimens from 31 newly diagnosed MM patients and in subsequent biopsy specimens from six of these. Results: Negative E-cadherin expression on BM myeloma cell membranes was significantly associated with the presence of soft-tissue masses arising from bone lesions and breaking through the cortical bone, referred to as extramedullary disease (EMD). Conclusions: Given the aggressive nature of EMD, our study suggests that screening for E-cadherin using BM immunohistochemistry is one measure that could predict the development of EMD in patients with MM.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

  • Integrin β5 and β7 expression in lenalidomide-resistant multiple myeloma cells

    Hattori Y., Futo T., Uozaki R., Ichikawa D., Yamaguchi T., Yamamoto T., Matsushita M., Hirao M.

    International Journal of Hematology （International Journal of Hematology）  115 （ 4 ） 605 - 608 2022年04月

    ISSN  09255710

  • 再発・難治性多発性骨髄腫の治療

    國枝尚子、平尾磨樹、服部　豊

    造血器腫瘍学（第２版） （日本臨床社）  78 （ 増刊号３ ） 638 - 644 2020年08月

    記事・総説・解説・論説等（その他）, 共著

    　概要を見る

    再発・難治性多発性骨髄腫治療法の考え方や治療レジメンを述べる。開発中の新規治療薬・治療法についても紹介する。

  • A Challenge to Aging Society by microRNA in Extracellular Vesicles: microRNA in Extracellular Vesicles as Promising Biomarkers and Novel Therapeutic Targets in Multiple Myeloma.

    Yamamoto T, Kosaka N, Hattori Y, Ochiya T

    J Clin Med. （MDPI）  7 （ 3 ） E55 2018年03月

    記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）, 共著

    　概要を見る

    Multiple myeloma (MM) is a malignancy of terminally differentiated plasma cells and is the second most common hematological cancer. MM frequently occurs in the elderly population with the median age as the middle sixties. Over the last 10 years, the prognosis of MM has been dramatically improved by new therapeutic drugs; however, MM is still incurable. The pathogenesis of MM is still unclear, thus greater understanding of the molecular mechanisms of MM malignancy is desirable. Recently, microRNAs (miRNAs) were shown to modulate the expression of genes critical for MM pathogenesis. In addition, miRNAs are secreted via extracellular vesicles (EVs), which are released from various cell types including MM cells, and these miRNAs are involved in multiple types of cell-cell interactions, which lead to the malignancy of MM. In this review, we summarize the current knowledge regarding the role of miRNA secretion via EVs and of EVs themselves in MM development. We also discuss the potential clinical applications of EVs as promising biomarkers and new therapeutic targets for improving the outcome of MM, resulting in a brighter future for aging societies.

  • 下痢の受診勧奨のポイント

    服部 豊

    日本薬剤師会雑誌 （日本薬剤師会）  67 （ 10 ） 1439 - 1441 2015年

    記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）, 単著

  • 便秘の受診勧奨のポイント

    服部 豊

    日本薬剤師会雑誌 （日本薬剤師会）  67 （ 7 ） 957 - 961 2015年

    記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）, 単著

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • なぜ骨髄腫は治癒しないのか、分子病態の解明とオートファジー創薬による克服

    2023年04月
    -
    2026年03月

    科学研究費助成事業, 服部 豊, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    我々は、レナリドミド耐性骨髄腫細胞を樹立して細胞接着依存性薬剤耐性(CAM-DR)やエクソソームの薬剤耐性への関与を明らかにした。また、同一患者の骨髄および胸水由来ペア細胞を用いてリプログラミングや上皮間葉移行(EMT)様変化の髄外病変形成への関与を追跡している。本研究では、これらの現象の分子機構をさらに詳細かつ包括的に明らかにしてゆく。創薬研究として、新規天然物由来化合物のチロシンキナーゼ活性阻害による抗腫瘍・抗血管新生、免疫賦活作用の全貌を明らかにし、その薬物代謝も追及する。さらにdrug repositioningにより、オートファジーを標的とした新たな創薬研究を展開する。

  • 新たな概念によるハイリスク骨髄腫の予後不良に関わる分子機構の探索と克服薬の開発

    2020年04月
    -
    2023年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 服部 豊, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    多発性骨髄腫は、近年の新規治療薬を用いても救命し得ない症例が多く存在する。その原因は、治療抵抗性の獲得、髄外病変形成、免疫能の破綻といった悪性形質に起因する。本研究では、悪性化の決定因子は何かについて、レナリドミド抵抗性細胞や脱分化を来した細胞株を樹立して上皮間葉系移行(EMT)やリプログラミング、薬剤耐性に関わるエクソソームの解析等の観点からその分子機構に切り込む。いわゆるハイリスク骨髄腫では、このような悪性化をきたしやすく、天然物や既存薬ライブラリーから克服薬の開発を推進する。これまでに候補化合物が複数分離されており、その分子薬理機構の解明とバイオマーカーの開発を進める。
    多発性骨髄腫の予後不良の原因となる髄外病変形成と薬剤耐性の分子機構解明と克服薬開発をめざし、下記の研究を展開した。
    我々は骨髄腫細胞におけるcadherin群の発現を見出しているが、その臨床的意義を明らかにするために、患者検体を用いて病理組織学的検討を行った。その結果、E-cadherin陰性症例は、有意に髄外病変を形成する頻度が高く、また一部の症例において髄外病変ではE-cadherin陰性細胞が選択的に増殖していることも見出した。
    次に、同一患者の骨髄および髄外病変（胸水）より樹立した骨髄腫細胞ペア2種を用いて、髄外病変で高発現する遺伝子についてトランスクリプトーム解析を行った。その結果、髄外病変で発現が上昇し、かつデータベース解析で予後不良に関連する遺伝子として、RGS-1とSDC4遺伝子を見出した。RGS-1はGタンパク質シグナル伝達調節因子の一つであり、SDC4はヘパラン硫酸プロテオグリカンの一種であり、細胞内増殖シグナル伝達を増強することによって髄外病変形成に関わることが推測された。
    一方、創薬研究では、天然物komaroviquinonの誘導体群から、腫瘍増殖抑制作用が強く、かつ正常の骨髄細胞には毒性が低い最適化化合物としてGTN057を見出した。我々は偶然、GTN057がHGFR/c-METのチロシンキナーゼ活性を抑制することを見出した。GTN057は、EGFやFGF受容体シグナル伝達には影響を及ぼさず、yXXXyy motif を有するキナーゼ群を選択的に阻害すると考えられた。さらに、GTN057腹腔内単回注射後のマウス体内の薬物動態を検索した。LC/MS/MS解析により代謝産物の検出を試み、そのうちGTN054は強い腫瘍増殖抑制効果を示すことも判明した。すなわち、GTN057は直接作用のみならずprodrugとしても抗腫瘍効果を発揮することが推測された。

  • インシリコ遺伝子スクリーニングを用いた難治がんに対する新規複合免疫療法の開発

    2018年04月
    -
    2021年03月

    科学研究費助成事業, 松下 麻衣子, 服部 豊, 河上 裕, 基盤研究(C), 未設定

    　研究概要を見る

    本研究では、免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい多発性骨髄腫などの難治がんに対する効果的な複合免疫療法の開発のために免疫増強薬の同定および細胞療法の確立を試みた。その結果、プロテアソーム阻害薬が免疫学的細胞死（ICD）を強く誘導することを見出した。本薬剤で処理した骨髄腫細胞は樹状細胞の成熟化およびT細胞の増殖を促進した。さらに、膵臓がんや骨髄腫に高発現する新規がん抗原に特異的なT細胞を分離しT細胞受容体（TCR）遺伝子のクローニングを行い、このTCR 遺伝子を導入したヒトT細胞の作成に成功した。今後、これらの薬剤とT細胞療法の併用による真に有効な治療法の開発が期待される。
    現在使用されている分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬は多くのがんで有効である一方、生物学的製剤であるため薬価が高く国庫を圧迫することが大きな問題になっている。しかし、本研究で免疫増強作用を見出したプロテアソーム阻害薬は低分子化合物であり、医療経済的にも測り知れない有用性がある。また、本研究で樹立したTCR遺伝子導入T細胞が認識する抗原は、骨髄腫のみならず、膵臓がんなど複数の難治がんに高発現している。以上より、本研究の結果より提案されるプロテアソーム阻害薬と遺伝子改変T細胞療法の併用療法により複数の難治がんで治療効果が得られる可能性がある。

  • ハイリスク造血器腫瘍の髄外病変に着目した新規ターゲットの探索と創薬研究

    2017年04月
    -
    2020年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 服部　豊, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    本研究ではリプログラミング遺伝子Oct4が多発性骨髄腫細胞に過剰発現することを見出し、その強制発現細胞を樹立して下流シグナルの変化を検索した。Oct4強制発現細胞では間葉系遺伝子発現が増強しEMT様現象を誘導すること、MRP1トランスポーターが過剰発現し薬剤耐性化に関わることがわかった。
    新規フタルイミド体TC11の最適化体PEG-TC11を開発し、in vivoにおける薬物動態と抗骨髄腫作用を確認した。PEG-TCは、サリドマイド類の標的分子cereblonには結合せず、α-tubulin、nucleophosmin -1に結合しp53非依存的にG2/M arrestを引き起こした。
    白血病、悪性リンパ腫では、薬物治療の進歩により治癒する症例も多いが、多発性骨髄腫は治癒があり得ない難治性造血器腫瘍であった。近年の新規薬剤の開発により予後は改善したものの、ハイリスク骨髄腫はしばしば薬剤耐性の獲得や髄外病変の形成に至り、これらは治療の深刻な妨げとなる。本研究では、ハイリスク骨髄腫におけるリプログラミングや上皮間葉系移行(EMT)を司る遺伝子の異所性発現を見出し、さらにその下流因子を検索して臨床的悪性化の分子機構を追求した。さらに、各種化合物ライブラリーをスクリーニングし、新規治療薬の開発を行い、さらにそれらの標的分子の探索を推し進めた。

  • 治療法の進歩からとり残された高リスク骨髄腫に対する新しいコンセプトによる創薬研究

    2014年04月
    -
    2017年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 服部　豊, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    新規薬剤の登場により骨髄腫の予後は改善したが、高リスク症例の予後は未だに不良であり、髄外病変形成は深刻な問題である。当研究では、高リスク骨髄腫細胞に各種cadherinを含む上皮間葉系遺伝子が高発現し、SCIDマウスへの造腫瘍性を有することを見出した。さらに、高リスク骨髄腫治療薬として、従来の免疫調節薬(IMiDs) とは異なる薬理作用を有する新規プタルイミド誘導体TC11の開発にも成功した。

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Works 【 表示 ／ 非表示 】

  • 教育上の業績

    服部 豊

    　
    , 

    その他

    　発表内容を見る

    慶應義塾大学病院研修医指導担当として，初期研修医の病棟・外来診療業務を直接指導．

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知的財産権等 【 表示 ／ 非表示 】

  • フェニルフタルイミド修飾体及びそれを有効成分とする抗癌剤

    出願日： 2016-207402  2016年10月 

    特許権, 共同

  • 化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、抗腫瘍剤、又は活性酸素産生剤

    出願日： 特願2016-031897  2016年02月 

    公表日： 特開2017-149658  2017年08月 

    特許権, 共同

  • ペプチド、樹状細胞、細胞傷害性T細胞、白血病ワクチン、及び白血病受動免疫療法剤

    出願日： 特願2013-194119  2013年09月 

    公表日： 特開2015-71543  2015年04月 

    発行日： 特許第6204130号  2017年09月

    特許権, 共同

  • がん免疫療法

    出願日： 特願2012-132288  2012年06月 

    公表日： 特開2013-256454  2013年12月 

    発行日： 特許第5984113号  2016年08月

    特許権, 共同

  • 多発性骨髄腫に伴う骨融解症状を診断するための診断剤及びその使用法.

    出願日： P2011-17058  2011年01月 

    公表日： 特開2012-159297  2012年08月 

    特許権, 共同

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

  • 慶應義塾賞

    2023年11月, 慶應義塾

    受賞区分： 塾内表彰等

    　説明を見る

    癌の悪性化を決定する因子の同定とその克服を目指した創薬研究

  • がん集学的治療研究財団第29回一般研究助成

    服部豊., 2008年12月, がん集学的治療研究財団, サリドマイドを用いた多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植後の維持・強化療法.

    　説明を見る

    　

  • がん集学的治療研究財団第29回一般研究助成

    服部豊, 2008年12月, がん集学的治療研究財団, サリドマイドを用いた多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植後の維持・強化療法.

  • 日本白血病研究基金平成20年度一般研究賞

    服部豊., 2008年10月, 日本白血病研究基金, 多発性骨髄腫の再発の分子機構とその克服.

    　説明を見る

    　

  • 日本白血病研究基金平成20年度一般研究賞

    服部豊, 2008年10月, 日本白血病研究基金, 多発性骨髄腫の再発の分子機構とその克服.

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医療人としての倫理

    2024年度

  • 医療・薬剤師倫理

    2024年度

  • 臨床薬剤学

    2024年度

  • 課題研究（病態生理学）

    2023年度

  • がん臨床特別研修

    2023年度

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所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

  • 日本薬学会, 

    2008年
    -
    継続中

  • 日本骨髄腫学会, 

    2005年
    -
    継続中

  • 米国血液学会, 

    1995年
    -
    継続中

  • 日本癌学会, 

    1988年
    -
    継続中

  • 日本血液学会, 

    1985年
    -
    継続中

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委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2023年04月
    -
    2024年03月

    会長, 第48回日本骨髄腫学会学術集会（2023年度）

  • 2022年04月
    -
    2023年03月

    実行委員長, 日本薬学会生物部会　第22回 Pharmaco-Hematology Symposium

  • 2005年
    -
    継続中

    理事, 日本骨髄腫学会

  • 2000年
    -
    継続中

    Editorial Board, Japanese Journal of Clinical Oncology

  • 1985年
    -
    継続中

    代議員、編集企画委員, 日本血液学会

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