野口　幸希 (ノグチ　サキ)

Noguchi, Saki

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所属（所属キャンパス）

薬学部 薬学科 薬剤学講座 （芝共立）

職名

助教
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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 博士（薬学）, 慶應義塾大学大学院, 課程, 2017年03月

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Development of a pharmacokinetic model of transplacental transfer of metformin to predict in vivo fetal exposure

    Kurosawa K., Chiba K., Noguchi S., Nishimura T., Tomi M.

    Drug Metabolism and Disposition （Drug Metabolism and Disposition)  48 （ 12 ） 1293 - 1302 2020年12月

    ISSN  00909556

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    Copyright © 2020 The Author(s). Two types of systems are used in ex vivo human placental perfusion studies to predict fetal drug exposures, that is, closed systems with recirculation of the maternal and fetal buffer and open systems using a single-pass mode without recirculation. The in vivo fetal/maternal (F:M) ratio of metformin, a cationic drug that crosses the placenta, is consistent with that reported in an open system ex vivo but not with that in a closed system. In the present study, we aimed to develop a pharmacokinetic (PK) model of transplacental transfer of metformin to predict in vivo fetal exposure to metformin and to resolve the apparent inconsistency between open and closed ex vivo systems. The developed model shows that the difference between open and closed systems is due to the difference in the time required to achieve the steady state. The model-predicted F:M ratio (approx. 0.88) is consistent with reported in vivo values [mean (95% confidence interval): 1.10 (0.69–1.51)]. The model incorporates bidirectional transport via organic cation transporter 3 (OCT3) at the basal plasma membrane, and simulations indicate that the use of trimethoprim (an OCT3 inhibitor) to prevent microbial growth in the placenta ex vivo has a negligible effect on the overall maternal-to-fetal and fetal-to-maternal clearances. The model could successfully predict in vivo fetal exposure using ex vivo human placental perfusion data from both closed and open systems. This transplacental PK modeling approach is expected to be useful for evaluating human fetal exposures to other poorly permeable compounds, besides metformin. SIGNIFICANCE STATEMENT We developed a pharmacokinetic model of transplacental transfer of metformin, used to treat gestational diabetes mellitus, in order to predict in vivo fetal exposure and resolve the discrepancy between reported findings in open and closed ex vivo perfusion systems. The discrepancy is due to a difference in the time required to reach the steady state. The model can predict in vivo fetal exposure using data from both closed and open systems.

  • Contribution of Prostaglandin Transporter OATP2A1/SLCO2A1 to Placenta-to-Maternal Hormone Signaling and Labor Induction

    Inagaki M., Nishimura T., Nakanishi T., Shimada H., Noguchi S., Akanuma S.i., Tachikawa M., Hosoya K.i., Tamai I., Nakashima E., Tomi M.

    iScience （iScience)  23 （ 5 ）  2020年05月

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    © 2020 The Author(s) Molecular Biology; Endocrinology

  • Substrate recognition of renally eliminated angiotensin II receptor blockers by organic anion transporter 4

    Noguchi S., Okochi M., Atsuta H., Kimura R., Fukumoto A., Takahashi K., Nishimura T., Tomi M.

    Drug Metabolism and Pharmacokinetics （Drug Metabolism and Pharmacokinetics)  2020年

    ISSN  13474367

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    © 2020 The Japanese Society for the Study of Xenobiotics Organic anion transporter (OAT) 4, which is localized at the apical membrane of human renal proximal tubules, transports olmesartan, an angiotensin II receptor blocker (ARB). Many ARBs, including olmesartan, undergo partial tubular secretion as active forms, and inhibit OAT4-mediated uptake activity. Here, we examined the substrate recognition of various ARBs by OAT4 in order to assess whether OAT4 might be involved in the renal handling of ARBs. Concentration-dependent OAT4-mediated uptake of azilsartan, candesartan, carboxylosartan, losartan, and valsartan was observed with Km values of 6.6, 31, 7.2, 13, and 1.7 μM, respectively, in the absence of extracellular Cl−. In the presence of extracellular Cl−, OAT4-mediated uptake of dianionic ARBs (azilsartan, candesartan, carboxylosartan, and valsartan) was lower and reached a steady state faster than in the absence of extracellular Cl−. Thus, OAT4 is proposed to use extracellular Cl− as a counterpart for anion efflux. Our results suggest that OAT4 may play a role in the excretion of azilsartan, candesartan, carboxylosartan, and valsartan, as well as olmesartan. In contrast, OAT4-mediated uptake of losartan, a monoanionic ARB, was little affected by extracellular Cl−, suggesting that only OAT4-mediated dianion transport is Cl−-sensitive.

  • Quantification of ENT1 and ENT2 Proteins at the Placental Barrier and Contribution of These Transporters to Ribavirin Uptake

    Nishimura T., Sano Y., Takahashi Y., Noguchi S., Uchida Y., Takagi A., Tanaka T., Katakura S., Nakashima E., Tachikawa M., Maruyama T., Terasaki T., Tomi M.

    Journal of Pharmaceutical Sciences （Journal of Pharmaceutical Sciences)  108 （ 12 ） 3917 - 3922 2019年12月

    ISSN  00223549

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    © 2019 The Authors The aims of this study are to quantify the protein levels of nucleoside transporters in placental microvillous membranes (MVMs) and to clarify the contributions of these transporters to ribavirin uptake at the placental barrier. Placental MVMs of human and rat expressed equilibrative nucleoside transporter (ENT) 1 protein, whereas the expression of ENT2 protein was obscure. Maternal-to-fetal transfer of [3H]ribavirin in rats was much higher than that of [14C]sucrose. The uptake of [3H]ribavirin by rat placental trophoblast TR-TBT 18 d-1 cells, which functionally express both ENT1 and ENT2 proteins, was saturable, and was significantly inhibited by 0.1 μM nitrobenzylthioinosine, which selectively abolishes ENT1-mediated uptake. Dipyridamole at 10 μM is capable of inhibiting ENT2 as well as ENT1, but a degree of inhibition by 10 μM dipyridamole on [3H]ribavirin uptake was not much different from that by 0.1 μM nitrobenzylthioinosine (ENT1-specific inhibitor). Therefore, ENT2 may contribute little to [3H]ribavirin uptake by these cells. Rat ENT1 cRNA-injected oocytes showed increased [3H]ribavirin uptake compared with water-injected oocytes, while rat ENT2 cRNA-injected oocytes did not. In conclusion, ENT1 protein expressed in placental MVMs appears to play a predominant role in the uptake of ribavirin.

  • Transport of Pregabalin Via L-Type Amino Acid Transporter 1 (SLC7A5) in Human Brain Capillary Endothelial Cell Line

    Takahashi Y., Nishimura T., Higuchi K., Noguchi S., Tega Y., Kurosawa T., Deguchi Y., Tomi M.

    Pharmaceutical Research （Pharmaceutical Research)  35 （ 12 ） 246 2018年10月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  07248741

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    © 2018, The Author(s). Purpose: The anti-epileptic drug pregabalin crosses the blood-brain barrier (BBB) in spite of its low lipophilicity. This study was performed to determine whether L-type amino acid transporters (LAT1/SLC7A5 and LAT2/SLC7A8) contribute to the uptake of pregabalin. Methods: Pregabalin uptake by LATs-transfected HEK293 cells or hCMEC/D3 cells, an in vitro human BBB model, was measured by LC-MS/MS analysis. Expression of LAT1 mRNA in hCMEC/D3 cells was determined by quantitative RT-PCR analysis. Results: Overexpression of LAT1, but not LAT2, in HEK293 cells significantly increased the cellular uptake of pregabalin, and the LAT1-mediated uptake was saturable with a Km of 0.288 mM. LAT1-mediated amino acid uptake was inhibited specifically and almost completely in the presence of 1 mM pregabalin. The uptake of pregabalin by hCMEC/D3 cells was sodium-independent, saturable (Km = 0.854 mM), and strongly inhibited by large amino acids at 1 mM, 2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid, a specific system L inhibitor, at 1 mM and by JPH203, a LAT1-selective inhibitor, at 10 μM. Pregabalin uptake in hCMEC/D3 cells was also decreased by 75% by the silencing of LAT1 gene using LAT1 siRNA. Conclusions: Our results indicate that LAT1, but not LAT2, recognizes pregabalin as a substrate. It is suggested that LAT1 mediates pregabalin transport at the BBB.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • エステル修飾型酸性プロドラッグに対するOATP2B1の輸送能

    深澤 尚美, 野口 幸希, 西村 友宏, 登美 斉俊

    第5回トランスポーター研究会関東部会 (Web) , 2020年11月, ポスター（一般）

  • OAT1及びOAT3を介したアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬輸送の評価

    三輪 晴香, 野口 幸希, 加島 里菜, 西村 友宏 登美 斉俊

    第5回トランスポーター研究会関東部会 (Web) , 2020年11月, ポスター（一般）

  • プレガバリンのラット脳移行における血漿中LAT1基質アミノ酸の影響

    野口 幸希, 高橋 優 西村 友宏, 登美 斉俊

    第15回トランスポーター研究会年会 (Web) , 2020年10月, 口頭（一般）

  • 薬物の胎盤透過を規定するメカニズムとその影響

    登美 斉俊, 野口 幸希, 西村 友宏

    第60回日本先天異常学会学術集会 (Web) , 2020年07月, シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）

  • 関門としての胎盤：薬物透過制御機構とその種差

    登美 斉俊, 野口 幸希, 西村 友宏

    第47回日本毒性学会学術年会 (Web) , 2020年06月, シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）, 日本毒性学会

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    <p>薬物の胎児影響評価はラットに頼る部分が大きく、ヒトへの外挿精度向上は重要な課題である。そのため、我々は薬物の胎児移行性種差に関与する因子を同定し、ヒトへの外挿精度を高めるための研究を進めてきた。第一に挙げられる因子は血漿中アルブミンの母胎間濃度差である。薬物の胎児移行性はほとんどが胎児/母体血漿中濃度比(Kp,fetal plasma)で評価されるが、妊娠満期のヒト胎児血漿中アルブミン濃度は母体血漿中の1.2倍であるのに対し、ラットでは約半分である。そのため、アルブミン結合薬物の少なくとも一部はラット胎児血においてのみタンパク非結合分率が高くなり、結果としてラットKp,fetal plasmaはヒトと比べて低値となるため、胎児移行性を見かけ上低く見積もる可能性がある。我々は、digoxinおよびindomethacinのラットKp,fetal plasmaは、いずれもヒトKp,fetal plasmaの半分以下であったが、ラットを胎児/母体血漿中非結合形濃度比(Kp,uu,fetal plasma)で評価すると、ヒトKp,fetal plasmaと同程度となることを明らかにしている。これは、ラット胎児移行性評価にKp,uu,fetal plasmaを用いることの有用性を示す結果である。第二に、胎盤関門の細胞膜に発現する薬物輸送体も重要な因子である。霊長類のみに存在する有機アニオン輸送体OAT4は、胎盤関門に発現し、げっ歯類では機能していない胎児胎盤系エストロゲン合成ユニットの一端を担う。そして、OAT4はオルメサルタンなどアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)の輸送にも関与している。ARBはヒト胎児毒性により妊婦禁忌であるが、ラットでは強い胎児毒性が示されていないため、OAT4が胎児毒性における種差と関係している可能性が考えられる。今後、薬物の胎盤透過に果たす薬物輸送体のインパクトとその種差について、非結合形薬物濃度を基準とした定量的な解析に基づき評価することが、ヒト胎児毒性リスク評価の精緻化に大きく貢献すると期待される。</p>

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競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 尿細管の両面動態にアプローチする先天性代謝疾患治療法の開拓

    2020年04月
    -
    2022年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 野口 幸希, 若手研究, 補助金,  代表

  • 胎盤合胞体化と内分泌機能の成熟制御機構を標的とした妊娠合併症治療戦略

    2018年04月
    -
    2020年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 野口　幸希, 若手研究, 補助金,  代表

  • ヒト胎盤特異的輸送体による胎児環境制御機構の解明と病態時変動マーカーの探索

    2016年04月
    -
    2018年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 野口 幸希, 特別研究員奨励費, 補助金,  代表

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 課題研究（薬剤学）

    2020年度

  • 細胞培養・遺伝子実験特別演習

    2020年度

  • 演習（薬剤学）

    2020年度

  • 卒業研究１（薬学科）

    2020年度

  • 実務実習事前学習（実習）

    2020年度

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