慶應義塾研究者情報データベース

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• 私たちは、胎児への薬物分布を制御する胎盤関門について研究しています。主に安全性の問題から、妊娠中疾患は薬物治療の貢献が不十分です。薬物の胎児影響は実験動物を用いて評価せざるを得ませんが、薬物の胎児移行性を規定する胎盤関門輸送体の中にはヒトだけにあるものや、ヒトとラットの間で発現量が異なるものがあり、ヒト胎児移行性の予測を困難にしています。私たちは、胎盤関門輸送体機能の種差を解明することなどを通じ、ヒト胎児中薬物濃度の予測精度を高め、妊婦で使用可能な薬物の選択肢を増やすことを目指しています。今後の医療は疾患の素因をあらかじめ摘み取る先制医療へとシフトしていきます。生活習慣病や精神・神経疾患の素因が形成される胎児の環境を直接的に制御するのは、胎盤関門です。胎盤関門機能の理解から、将来の疾患発症リスクを軽減する先制医療を実現させることが大きな目標です。

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2001年04月

  -

  2005年09月

  富山医科薬科大学薬学部薬剤学研究室 助手

• 2005年10月

  -

  2006年03月

  富山大学薬学部薬剤学研究室 助手

• 2006年04月

  -

  2008年12月

  カリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部　博士研究員

• 2009年01月

  -

  2011年03月

  慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　専任講師

• 2011年04月

  -

  2016年03月

  慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　准教授

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 1998年03月

  東北大学, 薬学部, 薬学科

  大学, 卒業

• 2000年03月

  東北大学, 薬学研究科, 分子生命薬学専攻

  大学院, 修了, 修士

• 2001年03月

  東北大学, 薬学研究科, 生命薬学専攻

  大学院, 退学, 博士

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 博士（薬学）, 東北大学, 論文, 2004年01月

免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

• 薬剤師, 1999年02月

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• 医療系薬学

著書 【 表示 ／ 非表示 】

著書 【 表示 ／ 非表示 】

• 基礎と臨床の両側面からみた 胎盤学, 日本胎盤学会 (編)

  登美 斉俊, メジカルビュー, 2019年12月

  担当範囲: 物質交換,  担当ページ： 80-84

• 薬の生体内運命 改訂7版, 丸山一雄 (編)

  登美斉俊, ネオメディカル, 2017年03月

  担当範囲: 排泄,  担当ページ： 112-134

• スタンダード薬学シリーズⅡ 6 医療薬学 Ⅵ. 薬の生体内運命, 日本薬学会 (編)

  崔 吉道, 登美斉俊, 東京化学同人, 2016年12月

  担当範囲: 胎盤関門の構造・機能と薬物の胎児への移行,  担当ページ： 63-65

• 薬剤学実験法必携マニュアル - Pharmaceutical Scientistのために, 日本薬剤学会出版委員会 (編)

  登美斉俊, 西村友宏, 南江堂, 2014年04月

  担当範囲: 血液胎盤関門,  担当ページ： 138-145

• 薬の生体内運命 改訂5版, 中島恵美 (編)

  登美斉俊, ネオメディカル, 2013年03月

  担当範囲: 薬の運命,  担当ページ： 12-18

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

論文 【 表示 ／ 非表示 】

• MicroRNA-126 suppresses the invasion of trophoblast-model JEG-3 cells by targeting LIN28A

  Pan X., Noguchi S., Ando M., Nishimura T., Tomi M.

  Biochemical and Biophysical Research Communications （Biochemical and Biophysical Research Communications)  545   132 - 137 2021年03月

  研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  0006291X

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  © 2021 Elsevier Inc. Inadequate trophoblast invasion and impaired trophoblast-induced vascular remodeling are features of preeclampsia. In this context, an angiogenesis-related microRNA, miR-126, is abnormally expressed in preeclampsia placentas, but its role in trophoblast development remains unclear. The purpose of this study was to investigate the roles of miR-126 in the proliferation, migration, and invasion processes of trophoblast cells using the human choriocarcinoma-derived JEG-3 cell line as a model. The mRNA expression profiling of JEG-3 cells with and without miR-126 overexpression, in combination with bioinformatics analysis, identified LIN28A as a putative target of miR-126. The results of real-time RT-PCR and luciferase assay were consistent with this idea. Overexpression of miR-126 in JEG-3 cells decreased the invasive ability of the cells without affecting proliferation or migration. The invasiveness of JEG-3 cells was significantly reduced to a similar extent by knockdown of LIN28A with siRNA and by miR-126-overexpression-induced downregulation of LIN28A, although the level of LIN28A protein was much lower in the siLIN28A-transfected cells. These results indicate that miR-126 suppresses JEG-3 cell invasion by targeting LIN28A, and suggest that miR-126-mediated downregulation of LIN28A might contribute to the onset/deterioration of preeclampsia.

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• Substrate recognition of renally eliminated angiotensin II receptor blockers by organic anion transporter 4

  Noguchi S., Okochi M., Atsuta H., Kimura R., Fukumoto A., Takahashi K., Nishimura T., Tomi M.

  Drug Metabolism and Pharmacokinetics （Drug Metabolism and Pharmacokinetics)  36   100363 2021年02月

  研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  13474367

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  © 2020 The Japanese Society for the Study of Xenobiotics Organic anion transporter (OAT) 4, which is localized at the apical membrane of human renal proximal tubules, transports olmesartan, an angiotensin II receptor blocker (ARB). Many ARBs, including olmesartan, undergo partial tubular secretion as active forms, and inhibit OAT4-mediated uptake activity. Here, we examined the substrate recognition of various ARBs by OAT4 in order to assess whether OAT4 might be involved in the renal handling of ARBs. Concentration-dependent OAT4-mediated uptake of azilsartan, candesartan, carboxylosartan, losartan, and valsartan was observed with Km values of 6.6, 31, 7.2, 13, and 1.7 μM, respectively, in the absence of extracellular Cl−. In the presence of extracellular Cl−, OAT4-mediated uptake of dianionic ARBs (azilsartan, candesartan, carboxylosartan, and valsartan) was lower and reached a steady state faster than in the absence of extracellular Cl−. Thus, OAT4 is proposed to use extracellular Cl− as a counterpart for anion efflux. Our results suggest that OAT4 may play a role in the excretion of azilsartan, candesartan, carboxylosartan, and valsartan, as well as olmesartan. In contrast, OAT4-mediated uptake of losartan, a monoanionic ARB, was little affected by extracellular Cl−, suggesting that only OAT4-mediated dianion transport is Cl−-sensitive.

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• Fluorouracil Uptake in Triple-Negative Breast Cancer Cells: Negligible Contribution of Equilibrative Nucleoside Transporters 1 and 2.

  Noguchi S, Takagi A, Tanaka T, Takahashi Y, Pan X, Kibayashi Y, Mizokami R, Nishimura T, Tomi M

  Biopharmaceutics & drug disposition （Biopharmaceutics and Drug Disposition)  42 （ 2-3 ） 85 - 93 2021年01月

  研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  0142-2782

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  © 2021 John Wiley & Sons Ltd. Equilibrative nucleoside transporters (ENTs) 1 and 2 reportedly accept fluorouracil as a substrate. Here, we evaluated ENT1/2 expression at the messenger RNA (mRNA), protein, and functional levels in a panel of four triple-negative breast cancer (TNBC) cell lines, BT-549, Hs578T, MDA-MB-231, and MDA-MB-435, and we examined the relationship of the observed profiles to fluorouracil sensitivity. Nitrobenzylthioinosine (NBMPR) at 0.1 μM inhibits only ENT1, while dipyridamole at 10 μM or NBMPR at 100 μM inhibits both ENT1 and ENT2. We found that the uptake of [3H]uridine, a typical substrate of ENT1 and ENT2, was decreased to approximately 40% by 0.1 μM NBMPR. At 100 μM, NBMPR almost completely blocked the saturable uptake of [3H]uridine, but this does not imply a functional role of ENT2, because 10 μM dipyridamole showed similar inhibition to 0.1 μM NBMPR. Expression of ENT1 mRNA was almost 1 order of magnitude higher than that of ENT2 in all TNBC cell lines. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry(LC-MS/MS) LC-MS/MS-based targeted protein quantification showed that ENT1 protein levels were in the range of 9.3–30 fmol/μg protein in plasma membrane fraction of TNBC cell lines, whereas ENT2 protein was below the detection limit. [3H]Fluorouracil uptake was insensitive to 0.1 μM NBMPR and 10 μM dipyridamole, suggesting a negligible contribution of ENT1 and ENT2 to fluorouracil uptake. The levels of ENT1 mRNA, ENT1 protein, ENT2 mRNA, and ENT1-mediated [3H]uridine uptake in the four TNBC cell lines showed no correlation with fluorouracil sensitivity. These results indicate that neither ENT1 nor ENT2 contributes significantly to the fluorouracil sensitivity of TNBC cell lines.

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• Development of a Pharmacokinetic Model of Transplacental Transfer of Metformin to Predict In Vivo Fetal Exposure

  Kurosawa K., Chiba K., Noguchi S., Nishimura T., Tomi M.

  Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals （Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals)  48 （ 12 ） 1293 - 1302 2020年12月

  研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  0090-9556

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  Copyright © 2020 The Author(s). Two types of systems are used in ex vivo human placental perfusion studies to predict fetal drug exposures, that is, closed systems with recirculation of the maternal and fetal buffer and open systems using a single-pass mode without recirculation. The in vivo fetal/maternal (F:M) ratio of metformin, a cationic drug that crosses the placenta, is consistent with that reported in an open system ex vivo but not with that in a closed system. In the present study, we aimed to develop a pharmacokinetic (PK) model of transplacental transfer of metformin to predict in vivo fetal exposure to metformin and to resolve the apparent inconsistency between open and closed ex vivo systems. The developed model shows that the difference between open and closed systems is due to the difference in the time required to achieve the steady state. The model-predicted F:M ratio (approx. 0.88) is consistent with reported in vivo values [mean (95% confidence interval): 1.10 (0.69-1.51)]. The model incorporates bidirectional transport via organic cation transporter 3 (OCT3) at the basal plasma membrane, and simulations indicate that the use of trimethoprim (an OCT3 inhibitor) to prevent microbial growth in the placenta ex vivo has a negligible effect on the overall maternal-to-fetal and fetal-to-maternal clearances. The model could successfully predict in vivo fetal exposure using ex vivo human placental perfusion data from both closed and open systems. This transplacental PK modeling approach is expected to be useful for evaluating human fetal exposures to other poorly permeable compounds, besides metformin. SIGNIFICANCE STATEMENT: We developed a pharmacokinetic model of transplacental transfer of metformin, used to treat gestational diabetes mellitus, in order to predict in vivo fetal exposure and resolve the discrepancy between reported findings in open and closed ex vivo perfusion systems. The discrepancy is due to a difference in the time required to reach the steady state. The model can predict in vivo fetal exposure using data from both closed and open systems.

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• Contribution of Prostaglandin Transporter OATP2A1/SLCO2A1 to Placenta-to-Maternal Hormone Signaling and Labor Induction

  Inagaki M., Nishimura T., Nakanishi T., Shimada H., Noguchi S., Akanuma S.i., Tachikawa M., Hosoya K.i., Tamai I., Nakashima E., Tomi M.

  iScience （iScience)  23 （ 5 ） 101098 2020年05月

  研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り

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  © 2020 The Author(s) Molecular Biology; Endocrinology

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 胎盤における母体環境ストレス緩和初動因子の機能発現制御

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2017年

• 胎児防御における関門遷移現象に基づく妊婦薬物療法の精緻化基盤

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2016年

• ヒト胎盤透過速度プロファイルに基づく合理的な妊娠期食事設計戦略

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2016年

• 妊娠期食生活に応じたメチル基供与体の胎児移行機構制御とエピゲノム変動

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2014年

• 胎盤内分泌機能と協調する薬物の胎盤関門透過性制御の分子基盤

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2012年

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 新型コロナウイルス禍における遠隔授業への対応と対面授業実施に向けた取り組み:―アンケート結果を交えたふり返り

  石川 さと子, 井上 賀絵, 登美 斉俊

  薬学教育 (一般社団法人 日本薬学教育学会)   2021年

  ISSN  2432-4124

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  <p>慶應義塾大学薬学部における新型コロナウイルス感染症への対応をふり返る．教員に対しては遠隔授業に関する最新情報を共有し，学習管理システムや動画公開に関する講習会，著作権に関する研修会を実施した．新入生にはオンラインクラス会などで薬学部への入学を実感できるようにしたほか，6月から週1回対面による授業を実施して，学生同士のコミュニティ作りや教員への質問・相談ができる環境を構築した．遠隔授業に関するアンケートから学生が困っていることを抽出し，教員に確認を呼びかけた．「友人と相談できない，情報交換できない」と答えた回答者の割合は学年進行と共に低下する傾向があり，1年生への配慮が重要と考えた．遠隔授業は効率的，繰り返し視聴できるなど，学生は比較的良い印象で受け止めていることがわかった．今後は対面授業も組合せながら遠隔を含む授業をより効果的に活用し，薬学部における教育効果をさらに向上させたいと考える．</p>

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• 【周産期の薬】産科編　総論　薬物の経胎盤透過

  登美 斉俊

  周産期医学 ((株)東京医学社)  50 ( 増刊 ) 46 - 48 2020年12月

  ISSN  0386-9881

• 【「今さら聞けない」をスッキリ解消する　妊娠・授乳と薬】[妊娠と薬]胎盤透過と薬物選択

  登美 斉俊, 植田 有美

  薬事 ((株)じほう)  62 ( 4 ) 735 - 739 2020年03月

  ISSN  0016-5980

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  ＜Points＞▼母体の治療には胎盤透過性の低い薬物がより望ましく、インスリンやヘパリンなどの高分子医薬品や、プレドニゾロンのように胎盤での代謝を強く受ける薬物が代表例である。▼胎児の経胎盤治療にはチアマゾールやベタメタゾン、ジゴキシンなど、一定の胎盤透過性を有した薬物が用いられている。▼胎盤透過する薬物の胎児への影響や胎盤透過性は妊娠進行に伴い変動することがあり、チアマゾールのように妊娠初期は禁忌でも、妊娠中後期には用いられる場合がある。(著者抄録)

• 【「今さら聞けない」をスッキリ解消する　妊娠・授乳と薬】[妊娠と薬]薬物の胎児移行性を規定するメカニズム

  登美 斉俊, 野村 岳広

  薬事 ((株)じほう)  62 ( 4 ) 729 - 734 2020年03月

  ISSN  0016-5980

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  ＜Points＞▼薬物が胎盤関門を介して胎児に移行する速度は、受動拡散による透過の場合、脂溶性に依存するが、定常状態における胎児血中濃度が移行速度に比例して高くなるわけではない。▼血漿タンパク結合した薬物は胎盤関門を透過できないが、血漿タンパク結合率は100%ではない。遊離形薬物は胎盤関門を透過できるため、血漿タンパク結合率が高い薬物であっても、定常状態においては胎児血中の遊離形薬物濃度が母体血並みに高くなっている可能性は十分にある。▼胎盤関門において、母体側細胞膜の頂端膜と胎児側細胞膜の基底細胞膜には、それぞれトランスポーターが極性をもって局在し、基質薬物の胎児血への移行速度と、定常状態における胎児血中濃度の両方を規定する。(著者抄録)

• Committee for Academic Affairs JSSHP Research Award 2019 Basic Research Screening of an Angiotensin II Receptor Blocker with Low Adverse Fetal Effect using Adverse Event Reporting System and Mechanism of the Low Placental Transfer

  Nishimura Tomohiro, Ishikawa Yu, Noguchi Saki, Tomi Masatoshi

  Hypertension Research in Pregnancy (日本妊娠高血圧学会)  8 ( 1 ) 3 - 3 2020年

  ISSN  2187-5987

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  <p><b>Objective:</b> Administration of angiotensin II receptor blocker (ARB) to pregnant women is contraindicated due to the risk of inducing oligohydramnios. However, it is unclear if the ARBs on the market uniformly induce oligohydramnios. The aim of this study was to find an ARB that is less likely to develop oligohydramnios based on the frequency of side effects registered in the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) and to show the mechanism of the lower risk of developing oligohydramnios in non-clinical studies.</p><p><b>Methods:</b> We searched for cases registered in FAERS from 2004 to 2017, investigated the frequency of adverse event records of patients taking ARB showing oligohydramnios, and compared them among ARB drugs. We compared the antihypertensive effect of the selected ARBs and their fetal transfer in the model rats of hypertensive disorder of pregnancy with administration of L-NAME, a nonselective nitric oxide synthase inhibitor. The transport activity of organic anion transporting polypeptide (OATP) 2B1 was evaluated by using HEK293 cells transiently transfected with cDNA of human OATP2B1. The drug concentrations were measured by liquid chromatography with tandem mass spectrometry.</p><p><b>Results:</b> Of the 6 ARBs investigated, olmesartan had the highest frequency of oligohydramnios, and irbesartan had the lowest frequency, with a 25-fold difference in reporting frequency. In pregnant hypertensive rats, both olmesartan and irbesartan showed remarkable antihypertensive effect, while only irbesartan showed the effect of improving fetal growth failure. Ratio of the plasma concentration in the fetus to that in the dam (F/M ratio) was measured. The F/M ratios of olmesartan and irbesartan were about 1.6 and 0.28, respectively, indicating that fetal transfer of irbesartan is relatively limited due to the flux in the placenta. OATP2B1 is one of drug transporters which is known to be expressed in the fetal-facing membrane in syncytiotrophoblasts. When the transport activity of both drugs by OATP2B1 was examined, it was shown that only irbesartan was transported.</p><p><b>Conclusion:</b> The records in the database implied that irbesartan has a low risk of increasing amniotic fluid volume among the ARB drugs. Irbesartan showed lower fetal transfer at least in rats than olmesartan and irbesartan is a substrate of OATP2B1, indicating that irbesartan may be excreted by placental OATP2B1 from fetal plasma to maternal plasma.</p>

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

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• エステル修飾型酸性プロドラッグに対するOATP2B1の輸送能

  深澤 尚美, 野口 幸希, 西村 友宏, 登美 斉俊

  第5回トランスポーター研究会関東部会 (Web) , 2020年11月, ポスター（一般）

• OAT1及びOAT3を介したアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬輸送の評価

  三輪 晴香, 野口 幸希, 加島 里菜, 西村 友宏 登美 斉俊

  第5回トランスポーター研究会関東部会 (Web) , 2020年11月, ポスター（一般）

• プレガバリンのラット脳移行における血漿中LAT1基質アミノ酸の影響

  野口 幸希, 高橋 優 西村 友宏, 登美 斉俊

  第15回トランスポーター研究会年会 (Web) , 2020年10月, 口頭（一般）

• 薬物の胎盤透過を規定するメカニズムとその影響

  登美 斉俊, 野口 幸希, 西村 友宏

  第60回日本先天異常学会学術集会 (Web) , 2020年07月, シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）

• 関門としての胎盤：薬物透過制御機構とその種差

  登美 斉俊, 野口 幸希, 西村 友宏

  第47回日本毒性学会学術年会 (Web) , 2020年06月, シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）, 日本毒性学会

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  <p>薬物の胎児影響評価はラットに頼る部分が大きく、ヒトへの外挿精度向上は重要な課題である。そのため、我々は薬物の胎児移行性種差に関与する因子を同定し、ヒトへの外挿精度を高めるための研究を進めてきた。第一に挙げられる因子は血漿中アルブミンの母胎間濃度差である。薬物の胎児移行性はほとんどが胎児/母体血漿中濃度比(Kp,fetal plasma)で評価されるが、妊娠満期のヒト胎児血漿中アルブミン濃度は母体血漿中の1.2倍であるのに対し、ラットでは約半分である。そのため、アルブミン結合薬物の少なくとも一部はラット胎児血においてのみタンパク非結合分率が高くなり、結果としてラットKp,fetal plasmaはヒトと比べて低値となるため、胎児移行性を見かけ上低く見積もる可能性がある。我々は、digoxinおよびindomethacinのラットKp,fetal plasmaは、いずれもヒトKp,fetal plasmaの半分以下であったが、ラットを胎児/母体血漿中非結合形濃度比(Kp,uu,fetal plasma)で評価すると、ヒトKp,fetal plasmaと同程度となることを明らかにしている。これは、ラット胎児移行性評価にKp,uu,fetal plasmaを用いることの有用性を示す結果である。第二に、胎盤関門の細胞膜に発現する薬物輸送体も重要な因子である。霊長類のみに存在する有機アニオン輸送体OAT4は、胎盤関門に発現し、げっ歯類では機能していない胎児胎盤系エストロゲン合成ユニットの一端を担う。そして、OAT4はオルメサルタンなどアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)の輸送にも関与している。ARBはヒト胎児毒性により妊婦禁忌であるが、ラットでは強い胎児毒性が示されていないため、OAT4が胎児毒性における種差と関係している可能性が考えられる。今後、薬物の胎盤透過に果たす薬物輸送体のインパクトとその種差について、非結合形薬物濃度を基準とした定量的な解析に基づき評価することが、ヒト胎児毒性リスク評価の精緻化に大きく貢献すると期待される。</p>

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競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• 輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築

  2021年04月

  -

  2024年03月

  慶應義塾大学, 登美 斉俊, 基盤研究(B)

• 胎盤エクソソームのウイルス型膜融合を介した妊婦薬物動態の統合制御

  2020年07月

  -

  2022年03月

  慶應義塾大学, 登美 斉俊, 石川 源, 野口 幸希, 西村 友宏, 挑戦的研究(萌芽)

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  妊婦への薬物治療を妨げる一因は、妊娠進行に伴う薬物動態変動の評価が難しい点である。本課題を克服するには、妊娠に伴う薬物動態変動を規定する機構を解明し、その変化をモニター可能な技術を確立することが必要である。本研究では、薬物代謝酵素やトランスポーター発現に及ぼす胎盤エクソソーム中miRNAの影響を分子機構として解明し、胎盤による妊婦薬物動態の統合調節機構を明らかにすることを目指す。

• トリプトファンバランスに着目した食事による胎児成長支援戦略の構築

  2018年04月

  -

  2021年03月

  文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊, 野口 幸希, 伊藤 直樹, 牟田 真理子, 基盤研究(B), 補助金,  代表

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  胎盤関門においてトリプトファン(Trp)輸送を担う可能性が高いLAT輸送体のタンパク発現分子数を定量した結果、ヒトおよびラット胎盤関門において、LAT1およびLAT2タンパクの発現分子数定量に成功した。ヒトではLAT1およびLAT2の発現分子数が共に高かったのに対し、ラットにおいてはLAT1の発現量がLAT2に比べて数倍高いことが示された。げっ歯類胎盤における免疫染色においても、LAT1は胎盤関門の母体側細胞膜において高く発現していたのに対し、LAT2の発現は明確には示されなかった。さらに、LAT1が同様に高く発現している血液脳関門においては、血中アミノ酸濃度の変動がLAT1を介した脳への輸送速度を制御していることを、実験的に明らかにした。これらの結果は、LAT基質アミノ酸の総量に対するTrp存在比率(%)で定義されるTrpインデックスが、胎児など組織関門で制御されている領域へのTrp供給量、そしてキヌレインおよびセロトニン濃度を規定するとの仮説をサポートする成果として、重要である。
  日本食品標準成分表に基づきTrpインデックスを算出したところ、食品の種類によってTrpインデックスは5倍以上異なっていた。得られたTrpインデックスに基づくと、Trp欠乏を補う食品としては通常、タンパク質に富み、Trpのアミノ酸スコアが100%を満たす魚・肉・大豆などが同列に推奨されるが、Trpインデックスがより低い魚類や肉類と比較して、高い大豆が望ましいといったより適切な指導が可能となる。
  初年度の目標として最も重要な、Trp胎児移行に関わる主要輸送体のタンパク発現分子数の定量に成功した。その結果、LATの中でも特にLAT1が重要な役割を果たしていることをタンパクレベルで見出すことができ、申請者が提唱するTrpインデックスの有用性を裏付けることができた。そのため、進捗状況としてはおおむね順調であると判断している。ただし、ヒト胎盤においてはLAT1だけでなくLAT2も重要な役割を果たしている可能性が高いことが示された。LAT2の発現が血中アミノ酸濃度とTrp胎児移行との関係にどのような影響をもたらすのか、2019年度にモデル細胞を用いて解析を行う予定である。
  胎盤関門細胞膜に高く発現することが示されたアミノ酸輸送体LAT1およびLAT2を発現する、ヒトおよびラット由来胎盤モデル細胞株をLAT選択的阻害剤共存下で培養し、LATを介したTrp の取り込み輸送が細胞内キヌレインおよびセロトニン産生量に与える影響を明らかにする。さらに、細胞をTrpインデックス2.5%の通常培地、Trpインデックス5%培地、あるいはアミノ酸強化培地（ただしTrpインデックス2.5%）で培養し、細胞へのTrp取り込み活性および、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量の定量を行う。解析を通じて、細胞外Trp濃度ではなく、TrpインデックスがTrp細胞内取り込み量を規定しており、さらに、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量を制御していることをin vitroで実験的に証明する。
  Trpインデックスが高い食品および高たんぱく食品を模倣した食餌として、Trpインデックスの高い飼料あるいは、Trpインデックスは変わらないがTrp含有量は増加させた飼料を調製する。これら飼料を妊娠マウスの食餌とし、食餌変更後の母体・胎児血漿中アミノ酸濃度の変動をHPLCを用いて解析する。血漿中アミノ酸濃度を母体と胎児で比較することで、Trpインデックスの変動が胎盤関門LATを介したTrp移行に与える影響を明らかにする。さらに、母体脳、胎盤、胎児脳を採取し、アミノ酸、キヌレニン、セロトニン濃度の評価を行うことで、Trpインデックスとの相関を解析する。以上の研究を実施することで、食事中のTrpインデックスが、胎児におけるキヌレニンおよびセロトニン動態にどの程度影響するのか、明らかにする。

• 胎盤における母体環境ストレス緩和初動因子の機能発現制御

  2015年04月

  -

  2018年03月

  慶應義塾大学, 西村 友宏, 登美 斉俊, 基盤研究(C)

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  胎盤は母体および胎児間の物質輸送を担う臓器であるが、母体における循環血中の成分変動の影響を緩和し、安定的に機能する作用をもつ。胎盤において、胎児が必要とするアミノ酸の一部はシステムAと呼ばれるアミノ酸輸送機構を介して母体から胎児に供給される。本研究では、このアミノ酸輸送システムAの一部の分子は、母体循環血成分の変動に対し速やかに反応し、特に高い浸透圧ストレス負荷時には他の機能分子に先駆けて発現が増加すること、およびその発現変動機構の一部を明らかにした。

• 胎児防御における関門遷移現象に基づく妊婦薬物療法の精緻化基盤

  2015年04月

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  2017年03月

  文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊, 西村 友宏, 挑戦的萌芽研究, 補助金,  代表

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  妊娠進行に伴って、胎盤関門において特にグルコーストランスポーター(GLUT1)やモノカルボン酸トランスポーター（MCT1）など、胎児への栄養供給を担うトランスポーターのタンパク発現量は大きく変化する一方で、MDR1やBCRPの変動は大きくないことが明らかとなり、胎盤関門の可塑的な変化をタンパク発現量として明確にすることができた。さらに、胎盤関門と胎児血液脳関門の両方を機能制御しうる胎盤由来miRNAを見出すことができた。本研究成果を基盤として、胎盤および胎児脳血管内皮細胞形成と協調的な機能制御に関わる臓器間ネットワークの解明につながることが期待できる。

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2019 Top Reviewer

  2019年, Journal of Pharmaceutical Sciences

  受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

• 2018 Top Reviewer

  2018年, Journal of Pharmaceutical Sciences

  受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

• 2017 Top Reviewer

  2017年, Journal of Pharmaceutical Sciences

  受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

• 日本薬剤学会奨励賞

  2015年, 日本薬剤学会, 関門トランスポーターによる薬物組織分布制御機構の研究

  受賞区分： 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

• 学部長賞

  2015年, 慶應義塾大学薬学部

  受賞区分： 塾内表彰等

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

• 実務実習事前学習（実習）

  2021年度

• 製剤学１

  2021年度

• 薬学演習

  2021年度

• 薬物動態学２

  2021年度

• 薬剤学実習

  2021年度

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