登美　斉俊 (トミ　マサトシ)

Tomi, Masatoshi

写真a

所属（所属キャンパス）

薬学部 薬学科 薬剤学講座 （芝共立）

職名

教授

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メールアドレス

HP

外部リンク
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総合紹介 【 表示 ／ 非表示 】

  • 私たちは、胎児への薬物分布を制御する胎盤関門について研究しています。主に安全性の問題から、妊娠中疾患は薬物治療の貢献が不十分です。薬物の胎児影響は実験動物を用いて評価せざるを得ませんが、薬物の胎児移行性を規定する胎盤関門輸送体の中にはヒトだけにあるものや、ヒトとラットの間で発現量が異なるものがあり、ヒト胎児移行性の予測を困難にしています。私たちは、胎盤関門輸送体機能の種差を解明することなどを通じ、ヒト胎児中薬物濃度の予測精度を高め、妊婦で使用可能な薬物の選択肢を増やすことを目指しています。今後の医療は疾患の素因をあらかじめ摘み取る先制医療へとシフトしていきます。生活習慣病や精神・神経疾患の素因が形成される胎児の環境を直接的に制御するのは、胎盤関門です。胎盤関門機能の理解から、将来の疾患発症リスクを軽減する先制医療を実現させることが大きな目標です。

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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2001年04月
    -
    2005年09月

    富山医科薬科大学薬学部薬剤学研究室 助手

  • 2005年10月
    -
    2006年03月

    富山大学薬学部薬剤学研究室 助手

  • 2006年04月
    -
    2008年12月

    カリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部　博士研究員

  • 2009年01月
    -
    2011年03月

    慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　専任講師

  • 2011年04月
    -
    2016年03月

    慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　准教授

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1998年03月

    東北大学, 薬学部, 薬学科

    大学, 卒業

  • 2000年03月

    東北大学, 薬学研究科, 分子生命薬学専攻

    大学院, 修了, 修士

  • 2001年03月

    東北大学, 薬学研究科, 生命薬学専攻

    大学院, 退学, 博士

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 博士（薬学）, 東北大学, 論文, 2004年01月

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免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 薬剤師, 1999年02月

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医療系薬学

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

  • 基礎と臨床の両側面からみた 胎盤学, 日本胎盤学会 (編)

    登美 斉俊, メジカルビュー, 2019年12月

    担当範囲: 物質交換,  担当ページ： 80-84

  • 薬の生体内運命 改訂7版, 丸山一雄 (編)

    登美斉俊, ネオメディカル, 2017年03月

    担当範囲: 排泄,  担当ページ： 112-134

  • スタンダード薬学シリーズⅡ 6 医療薬学 Ⅵ. 薬の生体内運命, 日本薬学会 (編)

    崔 吉道, 登美斉俊, 東京化学同人, 2016年12月

    担当範囲: 胎盤関門の構造・機能と薬物の胎児への移行,  担当ページ： 63-65

  • 薬剤学実験法必携マニュアル - Pharmaceutical Scientistのために, 日本薬剤学会出版委員会 (編)

    登美斉俊, 西村友宏, 南江堂, 2014年04月

    担当範囲: 血液胎盤関門,  担当ページ： 138-145

  • 薬の生体内運命 改訂5版, 中島恵美 (編)

    登美斉俊, ネオメディカル, 2013年03月

    担当範囲: 薬の運命,  担当ページ： 12-18

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Development of a Pharmacokinetic Model of Transplacental Transfer of Metformin to Predict In Vivo Fetal Exposure

    Kurosawa K., Chiba K., Noguchi S., Nishimura T., Tomi M.

    Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals （Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals)  48 （ 12 ） 1293 - 1302 2020年12月

    ISSN  0090-9556

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    Copyright © 2020 The Author(s). Two types of systems are used in ex vivo human placental perfusion studies to predict fetal drug exposures, that is, closed systems with recirculation of the maternal and fetal buffer and open systems using a single-pass mode without recirculation. The in vivo fetal/maternal (F:M) ratio of metformin, a cationic drug that crosses the placenta, is consistent with that reported in an open system ex vivo but not with that in a closed system. In the present study, we aimed to develop a pharmacokinetic (PK) model of transplacental transfer of metformin to predict in vivo fetal exposure to metformin and to resolve the apparent inconsistency between open and closed ex vivo systems. The developed model shows that the difference between open and closed systems is due to the difference in the time required to achieve the steady state. The model-predicted F:M ratio (approx. 0.88) is consistent with reported in vivo values [mean (95% confidence interval): 1.10 (0.69-1.51)]. The model incorporates bidirectional transport via organic cation transporter 3 (OCT3) at the basal plasma membrane, and simulations indicate that the use of trimethoprim (an OCT3 inhibitor) to prevent microbial growth in the placenta ex vivo has a negligible effect on the overall maternal-to-fetal and fetal-to-maternal clearances. The model could successfully predict in vivo fetal exposure using ex vivo human placental perfusion data from both closed and open systems. This transplacental PK modeling approach is expected to be useful for evaluating human fetal exposures to other poorly permeable compounds, besides metformin. SIGNIFICANCE STATEMENT: We developed a pharmacokinetic model of transplacental transfer of metformin, used to treat gestational diabetes mellitus, in order to predict in vivo fetal exposure and resolve the discrepancy between reported findings in open and closed ex vivo perfusion systems. The discrepancy is due to a difference in the time required to reach the steady state. The model can predict in vivo fetal exposure using data from both closed and open systems.

  • Contribution of Prostaglandin Transporter OATP2A1/SLCO2A1 to Placenta-to-Maternal Hormone Signaling and Labor Induction

    Inagaki M., Nishimura T., Nakanishi T., Shimada H., Noguchi S., Akanuma S.i., Tachikawa M., Hosoya K.i., Tamai I., Nakashima E., Tomi M.

    iScience （iScience)  23 （ 5 ） 101098 2020年05月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り

    　概要を見る

    © 2020 The Author(s) Molecular Biology; Endocrinology

  • Substrate recognition of renally eliminated angiotensin II receptor blockers by organic anion transporter 4

    Noguchi S., Okochi M., Atsuta H., Kimura R., Fukumoto A., Takahashi K., Nishimura T., Tomi M.

    Drug Metabolism and Pharmacokinetics （Drug Metabolism and Pharmacokinetics)  2020年

    ISSN  13474367

    　概要を見る

    © 2020 The Japanese Society for the Study of Xenobiotics Organic anion transporter (OAT) 4, which is localized at the apical membrane of human renal proximal tubules, transports olmesartan, an angiotensin II receptor blocker (ARB). Many ARBs, including olmesartan, undergo partial tubular secretion as active forms, and inhibit OAT4-mediated uptake activity. Here, we examined the substrate recognition of various ARBs by OAT4 in order to assess whether OAT4 might be involved in the renal handling of ARBs. Concentration-dependent OAT4-mediated uptake of azilsartan, candesartan, carboxylosartan, losartan, and valsartan was observed with Km values of 6.6, 31, 7.2, 13, and 1.7 μM, respectively, in the absence of extracellular Cl−. In the presence of extracellular Cl−, OAT4-mediated uptake of dianionic ARBs (azilsartan, candesartan, carboxylosartan, and valsartan) was lower and reached a steady state faster than in the absence of extracellular Cl−. Thus, OAT4 is proposed to use extracellular Cl− as a counterpart for anion efflux. Our results suggest that OAT4 may play a role in the excretion of azilsartan, candesartan, carboxylosartan, and valsartan, as well as olmesartan. In contrast, OAT4-mediated uptake of losartan, a monoanionic ARB, was little affected by extracellular Cl−, suggesting that only OAT4-mediated dianion transport is Cl−-sensitive.

  • Quantification of ENT1 and ENT2 Proteins at the Placental Barrier and Contribution of These Transporters to Ribavirin Uptake

    Nishimura T., Sano Y., Takahashi Y., Noguchi S., Uchida Y., Takagi A., Tanaka T., Katakura S., Nakashima E., Tachikawa M., Maruyama T., Terasaki T., Tomi M.

    Journal of Pharmaceutical Sciences （Journal of Pharmaceutical Sciences)  108 （ 12 ） 3917 - 3922 2019年12月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  00223549

    　概要を見る

    © 2019 The Authors The aims of this study are to quantify the protein levels of nucleoside transporters in placental microvillous membranes (MVMs) and to clarify the contributions of these transporters to ribavirin uptake at the placental barrier. Placental MVMs of human and rat expressed equilibrative nucleoside transporter (ENT) 1 protein, whereas the expression of ENT2 protein was obscure. Maternal-to-fetal transfer of [3H]ribavirin in rats was much higher than that of [14C]sucrose. The uptake of [3H]ribavirin by rat placental trophoblast TR-TBT 18 d-1 cells, which functionally express both ENT1 and ENT2 proteins, was saturable, and was significantly inhibited by 0.1 μM nitrobenzylthioinosine, which selectively abolishes ENT1-mediated uptake. Dipyridamole at 10 μM is capable of inhibiting ENT2 as well as ENT1, but a degree of inhibition by 10 μM dipyridamole on [3H]ribavirin uptake was not much different from that by 0.1 μM nitrobenzylthioinosine (ENT1-specific inhibitor). Therefore, ENT2 may contribute little to [3H]ribavirin uptake by these cells. Rat ENT1 cRNA-injected oocytes showed increased [3H]ribavirin uptake compared with water-injected oocytes, while rat ENT2 cRNA-injected oocytes did not. In conclusion, ENT1 protein expressed in placental MVMs appears to play a predominant role in the uptake of ribavirin.

  • Transport of Pregabalin Via L-Type Amino Acid Transporter 1 (SLC7A5) in Human Brain Capillary Endothelial Cell Line

    Takahashi Y., Nishimura T., Higuchi K., Noguchi S., Tega Y., Kurosawa T., Deguchi Y., Tomi M.

    Pharmaceutical Research （Pharmaceutical Research)  35 （ 12 ） 246 2018年12月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 査読有り,  ISSN  07248741

    　概要を見る

    © 2018, The Author(s). Purpose: The anti-epileptic drug pregabalin crosses the blood-brain barrier (BBB) in spite of its low lipophilicity. This study was performed to determine whether L-type amino acid transporters (LAT1/SLC7A5 and LAT2/SLC7A8) contribute to the uptake of pregabalin. Methods: Pregabalin uptake by LATs-transfected HEK293 cells or hCMEC/D3 cells, an in vitro human BBB model, was measured by LC-MS/MS analysis. Expression of LAT1 mRNA in hCMEC/D3 cells was determined by quantitative RT-PCR analysis. Results: Overexpression of LAT1, but not LAT2, in HEK293 cells significantly increased the cellular uptake of pregabalin, and the LAT1-mediated uptake was saturable with a Km of 0.288 mM. LAT1-mediated amino acid uptake was inhibited specifically and almost completely in the presence of 1 mM pregabalin. The uptake of pregabalin by hCMEC/D3 cells was sodium-independent, saturable (Km = 0.854 mM), and strongly inhibited by large amino acids at 1 mM, 2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid, a specific system L inhibitor, at 1 mM and by JPH203, a LAT1-selective inhibitor, at 10 μM. Pregabalin uptake in hCMEC/D3 cells was also decreased by 75% by the silencing of LAT1 gene using LAT1 siRNA. Conclusions: Our results indicate that LAT1, but not LAT2, recognizes pregabalin as a substrate. It is suggested that LAT1 mediates pregabalin transport at the BBB.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

  • 【「今さら聞けない」をスッキリ解消する　妊娠・授乳と薬】[妊娠と薬]薬物の胎児移行性を規定するメカニズム

    登美 斉俊, 野村 岳広

    薬事 ((株)じほう)  62 ( 4 ) 729 - 734 2020年03月

    ISSN  0016-5980

    　概要を見る

    ＜Points＞▼薬物が胎盤関門を介して胎児に移行する速度は、受動拡散による透過の場合、脂溶性に依存するが、定常状態における胎児血中濃度が移行速度に比例して高くなるわけではない。▼血漿タンパク結合した薬物は胎盤関門を透過できないが、血漿タンパク結合率は100%ではない。遊離形薬物は胎盤関門を透過できるため、血漿タンパク結合率が高い薬物であっても、定常状態においては胎児血中の遊離形薬物濃度が母体血並みに高くなっている可能性は十分にある。▼胎盤関門において、母体側細胞膜の頂端膜と胎児側細胞膜の基底細胞膜には、それぞれトランスポーターが極性をもって局在し、基質薬物の胎児血への移行速度と、定常状態における胎児血中濃度の両方を規定する。(著者抄録)

  • 【「今さら聞けない」をスッキリ解消する　妊娠・授乳と薬】[妊娠と薬]胎盤透過と薬物選択

    登美 斉俊, 植田 有美

    薬事 ((株)じほう)  62 ( 4 ) 735 - 739 2020年03月

    ISSN  0016-5980

    　概要を見る

    ＜Points＞▼母体の治療には胎盤透過性の低い薬物がより望ましく、インスリンやヘパリンなどの高分子医薬品や、プレドニゾロンのように胎盤での代謝を強く受ける薬物が代表例である。▼胎児の経胎盤治療にはチアマゾールやベタメタゾン、ジゴキシンなど、一定の胎盤透過性を有した薬物が用いられている。▼胎盤透過する薬物の胎児への影響や胎盤透過性は妊娠進行に伴い変動することがあり、チアマゾールのように妊娠初期は禁忌でも、妊娠中後期には用いられる場合がある。(著者抄録)

  • Committee for Academic Affairs JSSHP Research Award 2019 Basic Research Screening of an Angiotensin II Receptor Blocker with Low Adverse Fetal Effect using Adverse Event Reporting System and Mechanism of the Low Placental Transfer

    Nishimura Tomohiro, Ishikawa Yu, Noguchi Saki, Tomi Masatoshi

    Hypertension Research in Pregnancy (日本妊娠高血圧学会)  8 ( 1 ) 3 - 3 2020年

    ISSN  2187-5987

    　概要を見る

    <p><b>Objective:</b> Administration of angiotensin II receptor blocker (ARB) to pregnant women is contraindicated due to the risk of inducing oligohydramnios. However, it is unclear if the ARBs on the market uniformly induce oligohydramnios. The aim of this study was to find an ARB that is less likely to develop oligohydramnios based on the frequency of side effects registered in the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) and to show the mechanism of the lower risk of developing oligohydramnios in non-clinical studies.</p><p><b>Methods:</b> We searched for cases registered in FAERS from 2004 to 2017, investigated the frequency of adverse event records of patients taking ARB showing oligohydramnios, and compared them among ARB drugs. We compared the antihypertensive effect of the selected ARBs and their fetal transfer in the model rats of hypertensive disorder of pregnancy with administration of L-NAME, a nonselective nitric oxide synthase inhibitor. The transport activity of organic anion transporting polypeptide (OATP) 2B1 was evaluated by using HEK293 cells transiently transfected with cDNA of human OATP2B1. The drug concentrations were measured by liquid chromatography with tandem mass spectrometry.</p><p><b>Results:</b> Of the 6 ARBs investigated, olmesartan had the highest frequency of oligohydramnios, and irbesartan had the lowest frequency, with a 25-fold difference in reporting frequency. In pregnant hypertensive rats, both olmesartan and irbesartan showed remarkable antihypertensive effect, while only irbesartan showed the effect of improving fetal growth failure. Ratio of the plasma concentration in the fetus to that in the dam (F/M ratio) was measured. The F/M ratios of olmesartan and irbesartan were about 1.6 and 0.28, respectively, indicating that fetal transfer of irbesartan is relatively limited due to the flux in the placenta. OATP2B1 is one of drug transporters which is known to be expressed in the fetal-facing membrane in syncytiotrophoblasts. When the transport activity of both drugs by OATP2B1 was examined, it was shown that only irbesartan was transported.</p><p><b>Conclusion:</b> The records in the database implied that irbesartan has a low risk of increasing amniotic fluid volume among the ARB drugs. Irbesartan showed lower fetal transfer at least in rats than olmesartan and irbesartan is a substrate of OATP2B1, indicating that irbesartan may be excreted by placental OATP2B1 from fetal plasma to maternal plasma.</p>

  • 2019年度日本薬剤学会公開市民講演会報告「地域医療における薬剤師の未来：宮城からの発信」

    登美 斉俊

    薬剤学 (公益社団法人 日本薬剤学会)  80 ( 2 ) 109 - 110 2020年

    ISSN  0372-7629

  • IFPA meeting 2018 workshop report II: Abnormally invasive placenta; inflammation and infection; preeclampsia; gestational trophoblastic disease and drug delivery

    Albrecht C., Chamley L., Charnock-Jones D.S., Collins S., Fujiwara H., Golos T., Grayo S., Hannan N., Harris L., Ichizuka K., Illsley N.P., Iwashita M., Kallol S., Al-Khan A., Lash G., Nagamatsu T., Nakashima A., Niimi K., Nomoto M., Redman C., Saito S., Tanimura K., Tomi M., Usui H., Vatish M., Wolfe B., Yamamoto E., O'Tierney-Ginn P.

    Placenta (Placenta)  84   9 - 13 2019年09月

    総説・解説（国際会議プロシーディングズ）,  ISSN  01434004

    　概要を見る

    © 2019 Workshops are an important part of the IFPA annual meeting as they allow for discussion of specialized topics. At IFPA meeting 2018 there were nine themed workshops, five of which are summarised in this report. These workshops discussed new perspectives and knowledge in the following areas of research: 1) preeclampsia; 2) abnormally invasive placenta; 3) placental infection; 4) gestational trophoblastic disease; 4) drug delivery to treat placental dysfunction.

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • エステル修飾型酸性プロドラッグに対するOATP2B1の輸送能

    深澤 尚美, 野口 幸希, 西村 友宏, 登美 斉俊

    第5回トランスポーター研究会関東部会 (Web) , 2020年11月, ポスター（一般）

  • OAT1及びOAT3を介したアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬輸送の評価

    三輪 晴香, 野口 幸希, 加島 里菜, 西村 友宏 登美 斉俊

    第5回トランスポーター研究会関東部会 (Web) , 2020年11月, ポスター（一般）

  • プレガバリンのラット脳移行における血漿中LAT1基質アミノ酸の影響

    野口 幸希, 高橋 優 西村 友宏, 登美 斉俊

    第15回トランスポーター研究会年会 (Web) , 2020年10月, 口頭（一般）

  • 薬物の胎盤透過を規定するメカニズムとその影響

    登美 斉俊, 野口 幸希, 西村 友宏

    第60回日本先天異常学会学術集会 (Web) , 2020年07月, シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）

  • 関門としての胎盤：薬物透過制御機構とその種差

    登美 斉俊, 野口 幸希, 西村 友宏

    第47回日本毒性学会学術年会 (Web) , 2020年06月, シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）, 日本毒性学会

    　概要を見る

    <p>薬物の胎児影響評価はラットに頼る部分が大きく、ヒトへの外挿精度向上は重要な課題である。そのため、我々は薬物の胎児移行性種差に関与する因子を同定し、ヒトへの外挿精度を高めるための研究を進めてきた。第一に挙げられる因子は血漿中アルブミンの母胎間濃度差である。薬物の胎児移行性はほとんどが胎児/母体血漿中濃度比(Kp,fetal plasma)で評価されるが、妊娠満期のヒト胎児血漿中アルブミン濃度は母体血漿中の1.2倍であるのに対し、ラットでは約半分である。そのため、アルブミン結合薬物の少なくとも一部はラット胎児血においてのみタンパク非結合分率が高くなり、結果としてラットKp,fetal plasmaはヒトと比べて低値となるため、胎児移行性を見かけ上低く見積もる可能性がある。我々は、digoxinおよびindomethacinのラットKp,fetal plasmaは、いずれもヒトKp,fetal plasmaの半分以下であったが、ラットを胎児/母体血漿中非結合形濃度比(Kp,uu,fetal plasma)で評価すると、ヒトKp,fetal plasmaと同程度となることを明らかにしている。これは、ラット胎児移行性評価にKp,uu,fetal plasmaを用いることの有用性を示す結果である。第二に、胎盤関門の細胞膜に発現する薬物輸送体も重要な因子である。霊長類のみに存在する有機アニオン輸送体OAT4は、胎盤関門に発現し、げっ歯類では機能していない胎児胎盤系エストロゲン合成ユニットの一端を担う。そして、OAT4はオルメサルタンなどアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)の輸送にも関与している。ARBはヒト胎児毒性により妊婦禁忌であるが、ラットでは強い胎児毒性が示されていないため、OAT4が胎児毒性における種差と関係している可能性が考えられる。今後、薬物の胎盤透過に果たす薬物輸送体のインパクトとその種差について、非結合形薬物濃度を基準とした定量的な解析に基づき評価することが、ヒト胎児毒性リスク評価の精緻化に大きく貢献すると期待される。</p>

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競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 胎盤エクソソームのウイルス型膜融合を介した妊婦薬物動態の統合制御

    2020年07月
    -
    2022年03月

    慶應義塾大学, 登美 斉俊, 石川 源, 野口 幸希, 西村 友宏, 挑戦的研究(萌芽)

    　研究概要を見る

    妊婦への薬物治療を妨げる一因は、妊娠進行に伴う薬物動態変動の評価が難しい点である。本課題を克服するには、妊娠に伴う薬物動態変動を規定する機構を解明し、その変化をモニター可能な技術を確立することが必要である。本研究では、薬物代謝酵素やトランスポーター発現に及ぼす胎盤エクソソーム中miRNAの影響を分子機構として解明し、胎盤による妊婦薬物動態の統合調節機構を明らかにすることを目指す。

  • トリプトファンバランスに着目した食事による胎児成長支援戦略の構築

    2018年04月
    -
    2021年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊, 野口 幸希, 伊藤 直樹, 牟田 真理子, 基盤研究(B), 補助金,  代表

    　研究概要を見る

    胎盤関門においてトリプトファン(Trp)輸送を担う可能性が高いLAT輸送体のタンパク発現分子数を定量した結果、ヒトおよびラット胎盤関門において、LAT1およびLAT2タンパクの発現分子数定量に成功した。ヒトではLAT1およびLAT2の発現分子数が共に高かったのに対し、ラットにおいてはLAT1の発現量がLAT2に比べて数倍高いことが示された。げっ歯類胎盤における免疫染色においても、LAT1は胎盤関門の母体側細胞膜において高く発現していたのに対し、LAT2の発現は明確には示されなかった。さらに、LAT1が同様に高く発現している血液脳関門においては、血中アミノ酸濃度の変動がLAT1を介した脳への輸送速度を制御していることを、実験的に明らかにした。これらの結果は、LAT基質アミノ酸の総量に対するTrp存在比率(%)で定義されるTrpインデックスが、胎児など組織関門で制御されている領域へのTrp供給量、そしてキヌレインおよびセロトニン濃度を規定するとの仮説をサポートする成果として、重要である。
    日本食品標準成分表に基づきTrpインデックスを算出したところ、食品の種類によってTrpインデックスは5倍以上異なっていた。得られたTrpインデックスに基づくと、Trp欠乏を補う食品としては通常、タンパク質に富み、Trpのアミノ酸スコアが100%を満たす魚・肉・大豆などが同列に推奨されるが、Trpインデックスがより低い魚類や肉類と比較して、高い大豆が望ましいといったより適切な指導が可能となる。
    初年度の目標として最も重要な、Trp胎児移行に関わる主要輸送体のタンパク発現分子数の定量に成功した。その結果、LATの中でも特にLAT1が重要な役割を果たしていることをタンパクレベルで見出すことができ、申請者が提唱するTrpインデックスの有用性を裏付けることができた。そのため、進捗状況としてはおおむね順調であると判断している。ただし、ヒト胎盤においてはLAT1だけでなくLAT2も重要な役割を果たしている可能性が高いことが示された。LAT2の発現が血中アミノ酸濃度とTrp胎児移行との関係にどのような影響をもたらすのか、2019年度にモデル細胞を用いて解析を行う予定である。
    胎盤関門細胞膜に高く発現することが示されたアミノ酸輸送体LAT1およびLAT2を発現する、ヒトおよびラット由来胎盤モデル細胞株をLAT選択的阻害剤共存下で培養し、LATを介したTrp の取り込み輸送が細胞内キヌレインおよびセロトニン産生量に与える影響を明らかにする。さらに、細胞をTrpインデックス2.5%の通常培地、Trpインデックス5%培地、あるいはアミノ酸強化培地（ただしTrpインデックス2.5%）で培養し、細胞へのTrp取り込み活性および、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量の定量を行う。解析を通じて、細胞外Trp濃度ではなく、TrpインデックスがTrp細胞内取り込み量を規定しており、さらに、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量を制御していることをin vitroで実験的に証明する。
    Trpインデックスが高い食品および高たんぱく食品を模倣した食餌として、Trpインデックスの高い飼料あるいは、Trpインデックスは変わらないがTrp含有量は増加させた飼料を調製する。これら飼料を妊娠マウスの食餌とし、食餌変更後の母体・胎児血漿中アミノ酸濃度の変動をHPLCを用いて解析する。血漿中アミノ酸濃度を母体と胎児で比較することで、Trpインデックスの変動が胎盤関門LATを介したTrp移行に与える影響を明らかにする。さらに、母体脳、胎盤、胎児脳を採取し、アミノ酸、キヌレニン、セロトニン濃度の評価を行うことで、Trpインデックスとの相関を解析する。以上の研究を実施することで、食事中のTrpインデックスが、胎児におけるキヌレニンおよびセロトニン動態にどの程度影響するのか、明らかにする。

  • 胎盤における母体環境ストレス緩和初動因子の機能発現制御

    2015年04月
    -
    2018年03月

    慶應義塾大学, 西村 友宏, 登美 斉俊, 基盤研究(C)

    　研究概要を見る

    胎盤は母体および胎児間の物質輸送を担う臓器であるが、母体における循環血中の成分変動の影響を緩和し、安定的に機能する作用をもつ。胎盤において、胎児が必要とするアミノ酸の一部はシステムAと呼ばれるアミノ酸輸送機構を介して母体から胎児に供給される。本研究では、このアミノ酸輸送システムAの一部の分子は、母体循環血成分の変動に対し速やかに反応し、特に高い浸透圧ストレス負荷時には他の機能分子に先駆けて発現が増加すること、およびその発現変動機構の一部を明らかにした。

  • 胎児防御における関門遷移現象に基づく妊婦薬物療法の精緻化基盤

    2015年04月
    -
    2017年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊, 西村 友宏, 挑戦的萌芽研究, 補助金,  代表

    　研究概要を見る

    妊娠進行に伴って、胎盤関門において特にグルコーストランスポーター(GLUT1)やモノカルボン酸トランスポーター（MCT1）など、胎児への栄養供給を担うトランスポーターのタンパク発現量は大きく変化する一方で、MDR1やBCRPの変動は大きくないことが明らかとなり、胎盤関門の可塑的な変化をタンパク発現量として明確にすることができた。さらに、胎盤関門と胎児血液脳関門の両方を機能制御しうる胎盤由来miRNAを見出すことができた。本研究成果を基盤として、胎盤および胎児脳血管内皮細胞形成と協調的な機能制御に関わる臓器間ネットワークの解明につながることが期待できる。

  • ヒト胎盤透過速度プロファイルに基づく合理的な妊娠期食事設計戦略

    2014年04月
    -
    2017年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊, 丸山 哲夫, 牟田 真理子, 西村 友宏, 基盤研究(B), 補助金,  代表

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    ヒト胎盤関門頂端膜におけるグルコース、乳酸、ヌクレオシド、アミノ酸などのトランスポータータンパク発現量を明らかにした。ラット胎盤における同様の解析から得たタンパク発現量と、実測した胎盤透過速度を比較したところ、トランスポーター基質の高い胎盤透過性は示されたものの、タンパク発現量からの精密な透過速度予測に課題が残った。げっ歯類胎盤におけるABCトランスポーター発現は、母体血に接する胎盤関門第一層ではなく、第二層の頂端膜であることを明らかにした。つまり、ラット胎盤透過速度の予測精度向上には、一層で構成されるヒト胎盤関門とは異なり、二層の細胞層をつなぐ細胞膜を介した透過速度も考慮する必要がある。

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2019 Top Reviewer

    2019年, Journal of Pharmaceutical Sciences

    受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

  • 2018 Top Reviewer

    2018年, Journal of Pharmaceutical Sciences

    受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

  • 2017 Top Reviewer

    2017年, Journal of Pharmaceutical Sciences

    受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

  • 日本薬剤学会奨励賞

    2015年, 日本薬剤学会, 関門トランスポーターによる薬物組織分布制御機構の研究

    受賞区分： 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

  • 学部長賞

    2015年, 慶應義塾大学薬学部

    受賞区分： 塾内表彰等

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 課題研究（薬剤学）

    2020年度

  • 演習（薬剤学）

    2020年度

  • 卒業研究１（薬学科）

    2020年度

  • 実務実習事前学習（実習）

    2020年度

  • 製剤学１

    2020年度

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