登美　斉俊 (トミ　マサトシ)

Tomi, Masatoshi

写真a

所属（所属キャンパス）

薬学部 薬学科 薬剤学講座 （芝共立）

職名

教授

HP

外部リンク
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総合紹介 【 表示 ／ 非表示 】

  • 私たちは、胎児への薬物分布を制御する胎盤関門について研究しています。主に安全性の問題から、妊娠中疾患は薬物治療の貢献が不十分です。薬物の胎児影響は実験動物を用いて評価せざるを得ませんが、薬物の胎児移行性を規定する胎盤関門輸送体の中にはヒトだけにあるものや、ヒトとラットの間で発現量が異なるものがあり、ヒト胎児移行性の予測を困難にしています。私たちは、胎盤関門輸送体機能の種差を解明することなどを通じ、ヒト胎児中薬物濃度の予測精度を高め、妊婦で使用可能な薬物の選択肢を増やすことを目指しています。今後の医療は疾患の素因をあらかじめ摘み取る先制医療へとシフトしていきます。生活習慣病や精神・神経疾患の素因が形成される胎児の環境を直接的に制御するのは、胎盤関門です。胎盤関門機能の理解から、将来の疾患発症リスクを軽減する先制医療を実現させることが大きな目標です。

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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2001年04月
    -
    2005年09月

    富山医科薬科大学薬学部薬剤学研究室 助手

  • 2005年10月
    -
    2006年03月

    富山大学薬学部薬剤学研究室 助手

  • 2006年04月
    -
    2008年12月

    カリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部　博士研究員

  • 2009年01月
    -
    2011年03月

    慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　専任講師

  • 2011年04月
    -
    2016年03月

    慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　准教授

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1998年03月

    東北大学, 薬学部, 薬学科

    大学, 卒業

  • 2000年03月

    東北大学, 薬学研究科, 分子生命薬学専攻

    大学院, 修了, 修士

  • 2001年03月

    東北大学, 薬学研究科, 生命薬学専攻

    大学院, 退学, 博士

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 博士（薬学）, 東北大学, 論文, 2004年01月

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免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 薬剤師, 1999年02月

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • ライフサイエンス / 医療薬学

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

  • 基礎と臨床の両側面からみた 胎盤学

    日本胎盤学会 (編集) 登美 斉俊, メジカルビュー, 2019年12月

    担当範囲: 物質交換,  担当ページ： 80-84

  • 薬の生体内運命 改訂7版

    丸山一雄 (編集) 登美斉俊, ネオメディカル, 2017年03月

    担当範囲: 排泄,  担当ページ： 112-134

  • スタンダード薬学シリーズⅡ 6 医療薬学 Ⅵ. 薬の生体内運命

    日本薬学会 (編集) 崔 吉道, 登美斉俊, 東京化学同人, 2016年12月

    担当範囲: 胎盤関門の構造・機能と薬物の胎児への移行,  担当ページ： 63-65

  • 薬剤学実験法必携マニュアル - Pharmaceutical Scientistのために Ⅱ　生物薬剤学

    日本薬剤学会出版委員会 (編集) 登美斉俊, 西村友宏, 南江堂, 2014年04月

    担当範囲: 血液胎盤関門,  担当ページ： 138-145

  • 薬の生体内運命 改訂5版

    中島恵美 (編集) 登美斉俊, ネオメディカル, 2013年03月

    担当範囲: 薬の運命,  担当ページ： 12-18

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • L-Type Amino Acid Transporter 1 (SLC7A5)-Mediated Transport of Pregabalin at the Rat Blood-Spinal Cord Barrier and its Sensitivity to Plasma Branched-Chain Amino Acids.

    Akashi T, Noguchi S, Takahashi Y, Nishimura T, Tomi M

    Journal of pharmaceutical sciences 2023年01月

    ISSN  0022-3549

  • Quantitative Comparison of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2) Expression and Function Between Maternal Blood-Brain Barrier and Placental Barrier in Mice at Different Gestational Ages

    Arimi Fujita, Saki Noguchi, Rika Hamada, Tsutomu Shimada, Satomi Katakura, Tetsuo Maruyama, Yoshimichi Sai, Tomohiro Nishimura, Masatoshi Tomi

    Frontiers in Drug Delivery （Frontiers)  2   932576 2022年07月

    研究論文（学術雑誌）, 共著, 最終著者, 責任著者, 査読有り

  • Decellularized Organ-Derived Scaffold Is a Promising Carrier for Human Induced Pluripotent Stem Cells-Derived Hepatocytes

    Kojima H., Yagi H., Kushige H., Toda Y., Takayama K., Masuda S., Morisaku T., Tsuchida T., Kuroda K., Hirukawa K., Inui J., Nishi K., Nakano Y., Tanaka M., Hori S., Hasegawa Y., Abe Y., Kitago M., Adachi S., Tomi M., Matsuura K., Mizuguchi H., Kitagawa Y.

    Cells （Cells)  11 （ 8 ）  2022年04月

    　概要を見る

    Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) are a promising cell source for elucidating disease pathology and therapy. The mass supply of hiPSC-derived cells is technically feasible. Carriers that can contain a large number of hiPSC-derived cells and evaluate their functions in vivo-like environments will become increasingly important for understanding disease pathogenesis or treating end-stage organ failure. hiPSC-derived hepatocyte-like cells (hiPSC-HLCs; 5 × 108) were seeded into decellularized organ-derived scaffolds under circumfusion culture. The scaffolds were implanted into immunodeficient microminiature pigs to examine their applicability in vivo. The seeded hiPSC-HLCs demonstrated increased albumin secretion and up-regulated cytochrome P450 activities compared with those in standard two-dimensional culture conditions. Moreover, they showed long-term survival accompanied by neovascularization in vivo. The decellularized organ-derived scaffold is a promising carrier for hiPSC-derived cells for ex vivo and in vivo use and is an essential platform for regenerative medicine and research.

  • Limited Impact of Murine Placental MDR1 on Fetal Exposure of Certain Drugs Explained by Bypass Transfer Between Adjacent Syncytiotrophoblast Layers.

    Fujita A, Noguchi S, Hamada R, Inoue S, Shimada T, Katakura S, Maruyama T, Sai Y, Nishimura T, Tomi M

    Pharmaceutical research （Pharmaceutical Research)  39 （ 7 ） 1645 - 1658 2022年01月

    研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  0724-8741

    　概要を見る

    Purpose: Multidrug resistance protein 1 (MDR1) is located at the interface between two syncytiotrophoblast layers in rodent placenta, and may influence fetal drug distribution. Here, we quantitatively compare the functional impact per single MDR1 molecule of MDR1 at the placental barrier and blood-brain barrier in mice. Methods: MDR1A and MDR1B proteins were quantified by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Paclitaxel or digoxin was continuously administered to pregnant Mdr1a−/−/Mdr1b−/− or wild-type mice, and the drug concentrations in the maternal and fetal plasma and maternal brain were quantified by LC-MS/MS. Results: MDR1A and MDR1B proteins are expressed in the membrane of mouse placental labyrinth, and total MDR1 at the placental barrier amounts to about 30% of that at the blood-brain barrier. The fetal-to-maternal plasma concentration ratio of digoxin was only marginally affected in Mdr1a−/−/Mdr1b−/− mice, while that of paclitaxel showed a several-fold increase. No such difference between the two drugs was found in the maternal brain distribution. The impact per single MDR1 molecule on the fetal distribution of digoxin was calculated to be much lower than that on the brain distribution, but this was not the case for paclitaxel. Our pharmacokinetic model indicates that the impact of placental MDR1 is inversely correlated to the ratio of permeability through gap junctions connecting the two syncytiotrophoblast layers to passive diffusion permeability. Conclusion: Our findings indicate that murine placental MDR1 has a minimal influence on the fetal concentration of certain substrates, such as digoxin, due to bypass transfer, probably via connexin26 gap junctions.

  • Transplantation of Bioengineered Liver Capable of Extended Function in a Preclinical Liver Failure Model.

    Higashi H, Yagi H, Kuroda K, Tajima K, Kojima H, Nishi K, Morisaku T, Hirukawa K, Fukuda K, Matsubara K, Kitago M, Shinoda M, Obara H, Adachi S, Nishimura K, Natsume T, Tomi M, Soto-Gutierrez A, Kitagawa Y

    American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons （American Journal of Transplantation)  22 （ 3 ） 731 - 744 2021年12月

    研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  1600-6135

    　概要を見る

    Unlimited organ availability would represent a paradigm shift in transplantation. Long-term in vivo engraftment and function of scaled-up bioengineered liver grafts have not been previously reported. In this study, we describe a human-scale transplantable liver graft engineered on a porcine liver-derived scaffold. We repopulated the scaffold parenchyma with primary hepatocytes and the vascular system with endothelial cells. For in vivo functional testing, we performed auxiliary transplantation of the repopulated scaffold in pigs with induced liver failure. It was observed that the auxiliary bioengineered liver graft improved liver function for 28 days and exhibited upregulation of liver-specific genes. This study is the first of its kind to present 28 days of posttransplant evaluation of a bioengineered liver graft using a preclinical large animal model. Furthermore, it provides definitive evidence for the feasibility of engineering human-scale transplantable liver grafts for clinical applications.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

  • 【妊娠・授乳中の薬剤の安全性について科学する】薬物の胎児移行性評価と薬物療法

    登美 斉俊

    Precision Medicine ((株)北隆館)  4 ( 10 ) 918 - 921 2021年09月

    ISSN  2434-3625

    　概要を見る

    薬物の胎児移行性を評価し、その機構を理解するには、定常状態における胎児血/母体血濃度比を基準とすることが重要である。定常状態における濃度比に影響するのは薬物の脂溶性やタンパク結合率に限らず、むしろトランスポーターを介した透過クリアランスによる影響が大きい。本稿では、妊婦に用いられる薬物として血糖降下薬や甲状腺機能亢進症治療薬、ジゴキシンに焦点を当て、定常状態における濃度比に基づく胎児移行性評価と、胎児移行に果たす胎盤トランスポーターの役割、胎児への影響について概説する。(著者抄録)

  • 新型コロナウイルス禍における遠隔授業への対応と対面授業実施に向けた取り組み:―アンケート結果を交えたふり返り

    石川 さと子, 井上 賀絵, 登美 斉俊

    薬学教育 (一般社団法人 日本薬学教育学会)  5 ( 0 ) n/a 2021年

    ISSN  2432-4124

    　概要を見る

    <p>慶應義塾大学薬学部における新型コロナウイルス感染症への対応をふり返る．教員に対しては遠隔授業に関する最新情報を共有し，学習管理システムや動画公開に関する講習会，著作権に関する研修会を実施した．新入生にはオンラインクラス会などで薬学部への入学を実感できるようにしたほか，6月から週1回対面による授業を実施して，学生同士のコミュニティ作りや教員への質問・相談ができる環境を構築した．遠隔授業に関するアンケートから学生が困っていることを抽出し，教員に確認を呼びかけた．「友人と相談できない，情報交換できない」と答えた回答者の割合は学年進行と共に低下する傾向があり，1年生への配慮が重要と考えた．遠隔授業は効率的，繰り返し視聴できるなど，学生は比較的良い印象で受け止めていることがわかった．今後は対面授業も組合せながら遠隔を含む授業をより効果的に活用し，薬学部における教育効果をさらに向上させたいと考える．</p>

  • 【周産期の薬】産科編　総論　薬物の経胎盤透過

    登美 斉俊

    周産期医学 ((株)東京医学社)  50 ( 増刊 ) 46 - 48 2020年12月

    ISSN  0386-9881

  • 【「今さら聞けない」をスッキリ解消する　妊娠・授乳と薬】[妊娠と薬]薬物の胎児移行性を規定するメカニズム

    登美 斉俊, 野村 岳広

    薬事 ((株)じほう)  62 ( 4 ) 729 - 734 2020年03月

    ISSN  0016-5980

    　概要を見る

    ＜Points＞▼薬物が胎盤関門を介して胎児に移行する速度は、受動拡散による透過の場合、脂溶性に依存するが、定常状態における胎児血中濃度が移行速度に比例して高くなるわけではない。▼血漿タンパク結合した薬物は胎盤関門を透過できないが、血漿タンパク結合率は100%ではない。遊離形薬物は胎盤関門を透過できるため、血漿タンパク結合率が高い薬物であっても、定常状態においては胎児血中の遊離形薬物濃度が母体血並みに高くなっている可能性は十分にある。▼胎盤関門において、母体側細胞膜の頂端膜と胎児側細胞膜の基底細胞膜には、それぞれトランスポーターが極性をもって局在し、基質薬物の胎児血への移行速度と、定常状態における胎児血中濃度の両方を規定する。(著者抄録)

  • 【「今さら聞けない」をスッキリ解消する　妊娠・授乳と薬】[妊娠と薬]胎盤透過と薬物選択

    登美 斉俊, 植田 有美

    薬事 ((株)じほう)  62 ( 4 ) 735 - 739 2020年03月

    ISSN  0016-5980

    　概要を見る

    ＜Points＞▼母体の治療には胎盤透過性の低い薬物がより望ましく、インスリンやヘパリンなどの高分子医薬品や、プレドニゾロンのように胎盤での代謝を強く受ける薬物が代表例である。▼胎児の経胎盤治療にはチアマゾールやベタメタゾン、ジゴキシンなど、一定の胎盤透過性を有した薬物が用いられている。▼胎盤透過する薬物の胎児への影響や胎盤透過性は妊娠進行に伴い変動することがあり、チアマゾールのように妊娠初期は禁忌でも、妊娠中後期には用いられる場合がある。(著者抄録)

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • 単一細胞遺伝子発現解析に基づくマウス栄養膜幹細胞から分化する細胞集団の分布

    石鍋 巧朗, 野口 幸希, 菅沼 名津季, 西村 友宏, 登美 斉俊

    第30回日本胎盤学会学術集会 (金沢) , 

    2022年11月
    , 

    口頭発表（一般）

  • JEG-3細胞におけるpropionic acid輸送機構

    粕谷 朱里, 野口 幸希, 西村 友宏, 登美 斉俊

    第30回日本胎盤学会学術集会 (金沢) , 

    2022年11月
    , 

    口頭発表（一般）

  • Potential of OATP2B1-mediated prodrug approach for improving absorption

    Fukazawa N, Nishimura T, Noguchi S, Tomi M

    4th International Symposium on BA/BE of Oral Drug Products, 2022 (Otsu) , 

    2022年11月
    , 

    ポスター発表

  • アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬 (ARBs) の経細胞輸送におけるOAT4の役割

    榊原 早織, 野口 幸希, 平原 優有, 舟橋 和毅, 加島 里菜, 西村 友宏, 登美 斉俊

    日本薬物動態学会第37回年会 (横浜) , 

    2022年11月
    , 

    口頭発表（一般）

  • ラット胎盤におけるOatp1a5, 2b1, 4a1のmRNA発現とイルベサルタンおよびオルメサルタンに対する取り込み活性の評価

    織井 啓介, 西村 友宏, 野口 幸希, 登美 斉俊

    日本薬物動態学会第37回年会 (横浜) , 

    2022年11月
    , 

    ポスター発表

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築

    2021年04月
    -
    2024年03月

    慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 登美 斉俊、千葉 康司, 基盤研究(B), 未設定

    　研究概要を見る

    胎児血中薬物濃度は妊婦への薬物治療において重要な指標であるが、ヒトで実測可能な薬物は限られる。本研究では、ヒト胎盤灌流およびラットでの薬物の胎児移行性評価から、ヒト胎児移行性を定量的に予測することを目指している。具体的には、定常状態での遊離形薬物濃度比を基準とし、実験手法の差や輸送体の種差を克服可能な胎盤透過の薬物動態モデルを構築することを目指す。

  • 胎盤エクソソームのウイルス型膜融合を介した妊婦薬物動態の統合制御

    2020年07月
    -
    2022年03月

    慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 登美 斉俊、石川 源, 野口 幸希, 西村 友宏, 挑戦的研究(萌芽), 未設定

    　研究概要を見る

    妊婦への薬物治療を妨げる一因は、妊娠進行に伴う薬物動態変動の評価が難しい点である。本課題を克服するには、妊娠に伴う薬物動態変動を規定する機構を解明し、その変化をモニター可能な技術を確立することが必要である。本研究では、薬物代謝酵素やトランスポーター発現に及ぼす胎盤エクソソーム中miRNAの影響を分子機構として解明し、胎盤による妊婦薬物動態の統合調節機構を明らかにすることを目指す。

  • トリプトファンバランスに着目した食事による胎児成長支援戦略の構築

    2018年04月
    -
    2021年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊、野口 幸希, 伊藤 直樹, 牟田 真理子, 基盤研究(B), 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    胎盤関門においてトリプトファン(Trp)輸送を担う可能性が高いLAT輸送体のタンパク発現分子数を定量した結果、ヒトおよびラット胎盤関門において、LAT1およびLAT2タンパクの発現分子数定量に成功した。ヒトではLAT1およびLAT2の発現分子数が共に高かったのに対し、ラットにおいてはLAT1の発現量がLAT2に比べて数倍高いことが示された。げっ歯類胎盤における免疫染色においても、LAT1は胎盤関門の母体側細胞膜において高く発現していたのに対し、LAT2の発現は明確には示されなかった。さらに、LAT1が同様に高く発現している血液脳関門においては、血中アミノ酸濃度の変動がLAT1を介した脳への輸送速度を制御していることを、実験的に明らかにした。これらの結果は、LAT基質アミノ酸の総量に対するTrp存在比率(%)で定義されるTrpインデックスが、胎児など組織関門で制御されている領域へのTrp供給量、そしてキヌレインおよびセロトニン濃度を規定するとの仮説をサポートする成果として、重要である。
    日本食品標準成分表に基づきTrpインデックスを算出したところ、食品の種類によってTrpインデックスは5倍以上異なっていた。得られたTrpインデックスに基づくと、Trp欠乏を補う食品としては通常、タンパク質に富み、Trpのアミノ酸スコアが100%を満たす魚・肉・大豆などが同列に推奨されるが、Trpインデックスがより低い魚類や肉類と比較して、高い大豆が望ましいといったより適切な指導が可能となる。
    初年度の目標として最も重要な、Trp胎児移行に関わる主要輸送体のタンパク発現分子数の定量に成功した。その結果、LATの中でも特にLAT1が重要な役割を果たしていることをタンパクレベルで見出すことができ、申請者が提唱するTrpインデックスの有用性を裏付けることができた。そのため、進捗状況としてはおおむね順調であると判断している。ただし、ヒト胎盤においてはLAT1だけでなくLAT2も重要な役割を果たしている可能性が高いことが示された。LAT2の発現が血中アミノ酸濃度とTrp胎児移行との関係にどのような影響をもたらすのか、2019年度にモデル細胞を用いて解析を行う予定である。
    胎盤関門細胞膜に高く発現することが示されたアミノ酸輸送体LAT1およびLAT2を発現する、ヒトおよびラット由来胎盤モデル細胞株をLAT選択的阻害剤共存下で培養し、LATを介したTrp の取り込み輸送が細胞内キヌレインおよびセロトニン産生量に与える影響を明らかにする。さらに、細胞をTrpインデックス2.5%の通常培地、Trpインデックス5%培地、あるいはアミノ酸強化培地（ただしTrpインデックス2.5%）で培養し、細胞へのTrp取り込み活性および、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量の定量を行う。解析を通じて、細胞外Trp濃度ではなく、TrpインデックスがTrp細胞内取り込み量を規定しており、さらに、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量を制御していることをin vitroで実験的に証明する。
    Trpインデックスが高い食品および高たんぱく食品を模倣した食餌として、Trpインデックスの高い飼料あるいは、Trpインデックスは変わらないがTrp含有量は増加させた飼料を調製する。これら飼料を妊娠マウスの食餌とし、食餌変更後の母体・胎児血漿中アミノ酸濃度の変動をHPLCを用いて解析する。血漿中アミノ酸濃度を母体と胎児で比較することで、Trpインデックスの変動が胎盤関門LATを介したTrp移行に与える影響を明らかにする。さらに、母体脳、胎盤、胎児脳を採取し、アミノ酸、キヌレニン、セロトニン濃度の評価を行うことで、Trpインデックスとの相関を解析する。以上の研究を実施することで、食事中のTrpインデックスが、胎児におけるキヌレニンおよびセロトニン動態にどの程度影響するのか、明らかにする。

  • 胎盤における母体環境ストレス緩和初動因子の機能発現制御

    2015年04月
    -
    2018年03月

    慶應義塾大学, 西村 友宏、登美 斉俊, 基盤研究(C), 未設定

    　研究概要を見る

    胎盤は母体および胎児間の物質輸送を担う臓器であるが、母体における循環血中の成分変動の影響を緩和し、安定的に機能する作用をもつ。胎盤において、胎児が必要とするアミノ酸の一部はシステムAと呼ばれるアミノ酸輸送機構を介して母体から胎児に供給される。本研究では、このアミノ酸輸送システムAの一部の分子は、母体循環血成分の変動に対し速やかに反応し、特に高い浸透圧ストレス負荷時には他の機能分子に先駆けて発現が増加すること、およびその発現変動機構の一部を明らかにした。

  • 胎児防御における関門遷移現象に基づく妊婦薬物療法の精緻化基盤

    2015年04月
    -
    2017年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊、西村 友宏, 挑戦的萌芽研究, 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    妊娠進行に伴って、胎盤関門において特にグルコーストランスポーター(GLUT1)やモノカルボン酸トランスポーター（MCT1）など、胎児への栄養供給を担うトランスポーターのタンパク発現量は大きく変化する一方で、MDR1やBCRPの変動は大きくないことが明らかとなり、胎盤関門の可塑的な変化をタンパク発現量として明確にすることができた。さらに、胎盤関門と胎児血液脳関門の両方を機能制御しうる胎盤由来miRNAを見出すことができた。本研究成果を基盤として、胎盤および胎児脳血管内皮細胞形成と協調的な機能制御に関わる臓器間ネットワークの解明につながることが期待できる。

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2019 Top Reviewer

    2019年, Journal of Pharmaceutical Sciences

    受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

  • 2018 Top Reviewer

    2018年, Journal of Pharmaceutical Sciences

    受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

  • 2017 Top Reviewer

    2017年, Journal of Pharmaceutical Sciences

    受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

  • 日本薬剤学会奨励賞

    2015年, 日本薬剤学会, 関門トランスポーターによる薬物組織分布制御機構の研究

    受賞区分： 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

  • 学部長賞

    2015年, 慶應義塾大学薬学部

    受賞区分： 塾内表彰等

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 課題研究（薬剤学）

    2022年度

  • 演習（薬剤学）

    2022年度

  • 先端医科学研究

    2022年度

  • 卒業研究１（薬学科）

    2022年度

  • 実務実習事前学習（実習）

    2022年度

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