慶應義塾研究者情報データベース

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• 私たちは、胎児への薬物分布を制御する胎盤関門について研究しています。主に安全性の問題から、妊娠中疾患は薬物治療の貢献が不十分です。薬物の胎児影響は実験動物を用いて評価せざるを得ませんが、薬物の胎児移行性を規定する胎盤関門輸送体の中にはヒトだけにあるものや、ヒトとラットの間で発現量が異なるものがあり、ヒト胎児移行性の予測を困難にしています。私たちは、胎盤関門輸送体機能の種差を解明することなどを通じ、ヒト胎児中薬物濃度の予測精度を高め、妊婦で使用可能な薬物の選択肢を増やすことを目指しています。今後の医療は疾患の素因をあらかじめ摘み取る先制医療へとシフトしていきます。生活習慣病や精神・神経疾患の素因が形成される胎児の環境を直接的に制御するのは、胎盤関門です。胎盤関門機能の理解から、将来の疾患発症リスクを軽減する先制医療を実現させることが大きな目標です。

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2001年04月

  -

  2005年09月

  富山医科薬科大学薬学部薬剤学研究室 助手

• 2005年10月

  -

  2006年03月

  富山大学薬学部薬剤学研究室 助手

• 2006年04月

  -

  2008年12月

  カリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部　博士研究員

• 2009年01月

  -

  2011年03月

  慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　専任講師

• 2011年04月

  -

  2016年03月

  慶應義塾大学薬学部薬剤学講座　准教授

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 1998年03月

  東北大学, 薬学部, 薬学科

  大学, 卒業

• 2000年03月

  東北大学, 薬学研究科, 分子生命薬学専攻

  大学院, 修了, 修士

• 2001年03月

  東北大学, 薬学研究科, 生命薬学専攻

  大学院, 退学, 博士

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 博士（薬学）, 東北大学, 論文, 2004年01月

免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

• 薬剤師, 1999年02月

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

• ライフサイエンス / 医療薬学

著書 【 表示 ／ 非表示 】

著書 【 表示 ／ 非表示 】

• 基礎と臨床の両側面からみた 胎盤学

  日本胎盤学会 (編集) 登美 斉俊, メジカルビュー, 2019年12月

  担当範囲: 物質交換,  担当ページ： 80-84

• 薬の生体内運命 改訂7版

  丸山一雄 (編集) 登美斉俊, ネオメディカル, 2017年03月

  担当範囲: 排泄,  担当ページ： 112-134

• スタンダード薬学シリーズⅡ 6 医療薬学 Ⅵ. 薬の生体内運命

  日本薬学会 (編集) 崔 吉道, 登美斉俊, 東京化学同人, 2016年12月

  担当範囲: 胎盤関門の構造・機能と薬物の胎児への移行,  担当ページ： 63-65

• 薬剤学実験法必携マニュアル - Pharmaceutical Scientistのために Ⅱ　生物薬剤学

  日本薬剤学会出版委員会 (編集) 登美斉俊, 西村友宏, 南江堂, 2014年04月

  担当範囲: 血液胎盤関門,  担当ページ： 138-145

• 薬の生体内運命 改訂5版

  中島恵美 (編集) 登美斉俊, ネオメディカル, 2013年03月

  担当範囲: 薬の運命,  担当ページ： 12-18

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

論文 【 表示 ／ 非表示 】

• Fetal ezrin expression affects macrophages and regulatory T cells in mouse placental decidua

  Nishimura T., Mizokami R., Yamanaka M., Takahashi M., Yoshida Y., Ogawa Y., Noguchi S., Tomi M.

  Biochemical and Biophysical Research Communications 735   150842 2024年11月

  研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  0006291X

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  Ezrin is a cross-linker protein between membrane proteins and cytosolic actin, abundantly expressed in the placenta among the ERM protein family. Ezrin gene knockout mice exhibit fetal growth restriction after gestational day (GD) 15.5. This study aimed to clarify the effect of ezrin on immune cells that influence fetal growth and immune tolerance. Ezrin heterozygous knockout (Ez+/−) mice were interbred, and the gene expressions and immune cell distributions in the placentas of wild-type (Ez+/+) and ezrin knockout (Ez−/−) fetuses were analyzed. IL-6 expression in the placenta of Ez−/− fetuses was significantly higher than in Ez+/+ fetuses at GD 15.5. The mRNA expression of IL-6 in the uterine decidua attached to Ez−/− fetuses was higher compared to that attached to Ez+/+ fetuses but not in the junctional zone and labyrinth. Classical M1 and M2 macrophages in the decidua were analyzed by flow cytometry using CD86 and CD206 as markers. M1 macrophages increased in the decidua attached to Ez−/− mice compared to Ez+/+ mice, while M2 macrophages did not increase. CD4-positive T cells showed a reduction in the decidua attached to Ez−/− fetuses. Further analysis involved the subcutaneous administration of tacrolimus in pregnant Ez+/− mice from GD 8.5 to GD 15.5, which prevented the decrease in fetal body weight and decidual CD4-positive T cells in Ez−/− mice at GD 15.5. These results suggest that impaired expression of fetoplacental-derived ezrin induces inflammatory conditions in the uterine decidua through M1 polarization of macrophages, increased IL-6, and decreased CD4-positive T cells, including Treg cells.

  • Access to Document (DOI)

• Conversion of Olmesartan to Olmesartan Medoxomil, A Prodrug that Improves Intestinal Absorption, Confers Substrate Recognition by OATP2B1

  Fukazawa N., Nishimura T., Orii K., Noguchi S., Tomi M.

  Pharmaceutical Research （Pharmaceutical Research）  41 （ 5 ） 849 - 861 2024年05月

  ISSN  07248741

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  Purpose: Olmesartan medoxomil (olmesartan-MX), an ester-type prodrug of the angiotensin II receptor blocker (ARB) olmesartan, is predominantly anionic at intestinal pH. Human organic anion transporting polypeptide 2B1 (OATP2B1) is expressed in the small intestine and is involved in the absorption of various acidic drugs. This study was designed to test the hypothesis that OATP2B1-mediated uptake contributes to the enhanced intestinal absorption of olmesartan-MX, even though olmesartan itself is not a substrate of OATP2B1. Methods: Tetracycline-inducible human OATP2B1- and rat Oatp2b1-overexpressing HEK 293 cell lines (hOATP2B1/T-REx-293 and rOatp2b1/T-REx-293, respectively) were established to characterize OATP2B1-mediated uptake. Rat jejunal permeability was measured using Ussing chambers. ARBs were quantified by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Results: Significant olmesartan-MX uptake was observed in hOATP2B1/T-REx-293 and rOatp2b1/T-REx-293 cells, whereas olmesartan uptake was undetectable or much lower than olmesartan-MX uptake, respectively. Furthermore, olmesartan-MX exhibited several-fold higher uptake in Caco-2 cells and greater permeability in rat jejunum compared to olmesartan. Olmesartan-MX uptake in hOATP2B1/T-REx-293 cells and in Caco-2 cells was significantly decreased by OATP2B1 substrates/inhibitors such as 1 mM estrone-3-sulfate, 100 µM rifamycin SV, and 100 µM fluvastatin. Rat Oatp2b1-mediated uptake and rat jejunal permeability of olmesartan-MX were significantly decreased by 50 µM naringin, an OATP2B1 inhibitor. Oral administration of olmesartan-MX with 50 µM naringin to rats significantly reduced the area under the plasma concentration–time curve of olmesartan to 76.9%. Conclusion: Olmesartan-MX is a substrate for OATP2B1, and the naringin-sensitive transport system contributes to the improved intestinal absorption of olmesartan-MX compared with its parent drug, olmesartan.

  • Access to Document (DOI)

• Involvement of GAT2/Slc6a13 in hypotaurine uptake at fetal-facing plasma membrane of syncytiotrophoblasts at mid-to-late gestation in rats and mice

  Nishimura T., Araki H., Higuchi K., Noguchi S., Saito K., Hara K., Yagishita H., Akashi R., Obata S., Tomi M.

  Placenta （Placenta）  147   59 - 67 2024年03月

  ISSN  01434004

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  Introduction: Hypotaurine, a precursor to taurine, is known for its antioxidant properties and is prominently present in fetal plasma and the placenta. Our previous research revealed that ezrin-knockout mice experience fetal growth retardation, coinciding with reduced hypotaurine levels in fetal plasma. This study aims to elucidate the expression and role of hypotaurine transporters within the placenta. Methods: We employed quantitative RT-PCR to measure mRNA expression of GAT transporter family members in the placenta during mid-to-late gestation. LC/MS/MS was used to analyze the distribution of hypotaurine in different placental subregions. Immunohistochemistry was utilized to examine the localization of GAT2 in mice. Placental hypotaurine uptake from fetal circulation was studied via umbilical perfusion in rats. Results: Among hypotaurine transporters, GAT2 exhibited increased mRNA and protein expression in murine placenta during mid-to-late gestation. Notably, GAT2/Slc6a13 mRNA and hypotaurine were most concentrated in the labyrinth of murine placenta. In contrast, enzymes responsible for hypotaurine synthesis, such as cysteine dioxygenase, cysteine sulfinic acid decarboxylase, and 2-aminoethanethiol dioxygenase, showed minimal expression in the labyrinth. These findings suggest that GAT2 is a key determinant of hypotaurine levels in the placental labyrinth. Immunohistochemical examination unveiled that GAT2 was predominantly localized on the fetal-facing plasma membrane within syncytiotrophoblasts, which co-localized with ezrin. In rat umbilical perfusion experiments, the GAT2/3 and TauT inhibitor, SNAP-5114, significantly reduced hypotaurine extraction from fetal circulation to the placenta. Discussion: The results suggest that GAT2 plays a pivotal role in the concentrative uptake of hypotaurine from fetal plasma within syncytiotrophoblasts of the placenta.

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• Breast Cancer Resistance Protein Limits Fetal Transfer of Tadalafil in Mice

  Nishimura T., Ishii M., Tanaka H., Noguchi S., Ikeda T., Tomi M.

  Journal of Pharmaceutical Sciences （Journal of Pharmaceutical Sciences）  113 （ 2 ） 486 - 492 2024年02月

  研究論文（学術雑誌）, 査読有り,  ISSN  00223549

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  Tadalafil, a phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor, is a candidate therapeutic agent for fetal growth restriction and hypertensive disorders of pregnancy. In this study, we elucidated the fetal transfer of tadalafil in comparison with that of sildenafil, the first PDE5 inhibitor to be approved. We also examined the contributions of multidrug resistance protein 1 (MDR1) and breast cancer resistance protein (BCRP) to fetal transfer. Tadalafil or sildenafil was administered to wild-type, Mdr1a/b-double-knockout or Bcrp-knockout pregnant mice by continuous infusion from gestational day (GD) 14.5 to 17.5, and the fetal-to-maternal plasma concentration ratio of unbound drug (unbound F/M ratio) was evaluated at GD 17.5. The values of unbound F/M ratio of tadalafil and sildenafil in wild-type mice were 0.80 and 1.6, respectively. The unbound F/M ratio of tadalafil was increased to 1.1 and 1.7 in Mdr1a/b-knockout and Bcrp-knockout mice, respectively, while the corresponding values for sildenafil were equal to or less than that in wild-type mice, respectively. A transcellular transport study revealed that basal-to-apical transport of both tadalafil and sildenafil was significantly higher than transport in the opposite direction in MDCKII-BCRP cells. Our research reveals that tadalafil is a newly identified substrate of human and mouse BCRP, and it appears that the fetal transfer of tadalafil is, at least in part, attributed to the involvement of BCRP within the placental processes in mice. The transfer of sildenafil to the fetus was not significantly constrained by BCRP, even though sildenafil was indeed a substantial substrate for BCRP.

  • Access to Document (DOI)

• L-Type Amino Acid Transporter 1 (SLC7A5)-Mediated Transport of Pregabalin at the Rat Blood-Spinal Cord Barrier and its Sensitivity to Plasma Branched-Chain Amino Acids.

  Akashi T, Noguchi S, Takahashi Y, Nishimura T, Tomi M

  Journal of pharmaceutical sciences （Journal of Pharmaceutical Sciences）  112 （ 4 ） 1137 - 1144 2023年01月

  査読有り,  ISSN  0022-3549

  　概要を見る

  Pregabalin is an anti-neuropathic pain drug inhibiting the α2δ subunit of the voltage-dependent calcium channel in the spinal cord. The aim of this study is to characterize the transport mechanism of pregabalin at the blood-spinal cord barrier (BSCB) by means of in vivo experiments in rats and in vitro studies using primary-cultured rat spinal cord endothelial cells. We isolated endothelial cells by culturing rat spinal cord tissue in the presence of puromycin, and confirmed the expression of BSCB markers such as Cd31, Mdr1a, and Claudin-5. The uptake of pregabalin by primary-cultured rat spinal cord endothelial cells was sodium-independent and was significantly inhibited by L-leucine, 2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid, and JPH203. These results suggest the involvement of L-type amino acid transporter (LAT) 1. LAT1 mRNA and protein was expressed in primary-cultured rat spinal cord endothelial cells, which is consistent with LAT1 expression at the BSCB. In the in vivo study, the transfer of pregabalin to rat spinal cord and brain was significantly decreased by the pre-administration of branched chain amino acids (BCAAs), which are endogenous substrates of LAT1. Our results indicate that pregabalin transport across the BSCB is mediated at least in part by LAT1 and is inhibited by plasma BCAAs.

  • Access to Document (DOI)
  • CiNii Research

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 胎盤エクソソームのウイルス型膜融合を介した妊婦薬物動態の統合制御

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2021年

• トリプトファンバランスに着目した食事による胎児成長支援戦略の構築

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2020年

• 胎盤における母体環境ストレス緩和初動因子の機能発現制御

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2017年

• 胎児防御における関門遷移現象に基づく妊婦薬物療法の精緻化基盤

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2016年

• ヒト胎盤透過速度プロファイルに基づく合理的な妊娠期食事設計戦略

  登美, 斉俊

  科学研究費補助金研究成果報告書 2016年

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 【胎盤の母児支援機構とその評価】ファーマコメトリクスを応用したヒト胎児薬物曝露量予測

  黒沢 健, 登美 斉俊, 千葉 康司

  細胞 （(株)ニュー・サイエンス社）  56 （ 3 ） 158 - 162 2024年03月

  ISSN  1346-7557

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  妊婦薬物治療は,母体及び胎児に対するリスクとベネフィットを考慮して行う。そのため胎児曝露量は重要であり,出産時の母体血及び臍帯血の薬物濃度比(in vivo F/M比)は,有用な指標となる。母体・胎児薬物移行性評価法としてヒト胎盤に薬物灌流を行うex vivoヒト胎盤灌流試験がある。ヒト胎盤に薬物の灌流を実験的に行い,母体-胎児間の薬物移行を検討する。大半の薬剤でex vivo試験で得られた母体-胎児濃度比(ex vivo F/M比)と,in vivo F/M比が一致することが報告されているが,digoxinなど一部の薬物では一致しない。筆者らは,既報のex vivoヒト胎盤灌流試験にファーマコメトリクス,すなわちモデリング・シミュレーション手法を応用し,この原因を明らかにすると共に,胎児曝露量を予測可能とした。本稿ではこの新たなヒト胎児曝露量予測法についてdigoxinを例に紹介する。(著者抄録)

• 【妊娠・授乳中の薬剤の安全性について科学する】薬物の胎児移行性評価と薬物療法

  登美 斉俊

  Precision Medicine （(株)北隆館）  4 （ 10 ） 918 - 921 2021年09月

  ISSN  2434-3625

  　概要を見る

  薬物の胎児移行性を評価し、その機構を理解するには、定常状態における胎児血/母体血濃度比を基準とすることが重要である。定常状態における濃度比に影響するのは薬物の脂溶性やタンパク結合率に限らず、むしろトランスポーターを介した透過クリアランスによる影響が大きい。本稿では、妊婦に用いられる薬物として血糖降下薬や甲状腺機能亢進症治療薬、ジゴキシンに焦点を当て、定常状態における濃度比に基づく胎児移行性評価と、胎児移行に果たす胎盤トランスポーターの役割、胎児への影響について概説する。(著者抄録)

• 新型コロナウイルス禍における遠隔授業への対応と対面授業実施に向けた取り組み:―アンケート結果を交えたふり返り

  石川 さと子, 井上 賀絵, 登美 斉俊

  薬学教育 （一般社団法人 日本薬学教育学会）  5 （ 0 ） n/a 2021年

  ISSN  2432-4124

  　概要を見る

  <p>慶應義塾大学薬学部における新型コロナウイルス感染症への対応をふり返る．教員に対しては遠隔授業に関する最新情報を共有し，学習管理システムや動画公開に関する講習会，著作権に関する研修会を実施した．新入生にはオンラインクラス会などで薬学部への入学を実感できるようにしたほか，6月から週1回対面による授業を実施して，学生同士のコミュニティ作りや教員への質問・相談ができる環境を構築した．遠隔授業に関するアンケートから学生が困っていることを抽出し，教員に確認を呼びかけた．「友人と相談できない，情報交換できない」と答えた回答者の割合は学年進行と共に低下する傾向があり，1年生への配慮が重要と考えた．遠隔授業は効率的，繰り返し視聴できるなど，学生は比較的良い印象で受け止めていることがわかった．今後は対面授業も組合せながら遠隔を含む授業をより効果的に活用し，薬学部における教育効果をさらに向上させたいと考える．</p>

  • Access to Document (DOI)
  • CiNii Research

• 【周産期の薬】産科編　総論　薬物の経胎盤透過

  登美 斉俊

  周産期医学 （(株)東京医学社）  50 （ 増刊 ） 46 - 48 2020年12月

  ISSN  0386-9881

• 【「今さら聞けない」をスッキリ解消する　妊娠・授乳と薬】[妊娠と薬]薬物の胎児移行性を規定するメカニズム

  登美 斉俊, 野村 岳広

  薬事 （(株)じほう）  62 （ 4 ） 729 - 734 2020年03月

  ISSN  0016-5980

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  ＜Points＞▼薬物が胎盤関門を介して胎児に移行する速度は、受動拡散による透過の場合、脂溶性に依存するが、定常状態における胎児血中濃度が移行速度に比例して高くなるわけではない。▼血漿タンパク結合した薬物は胎盤関門を透過できないが、血漿タンパク結合率は100%ではない。遊離形薬物は胎盤関門を透過できるため、血漿タンパク結合率が高い薬物であっても、定常状態においては胎児血中の遊離形薬物濃度が母体血並みに高くなっている可能性は十分にある。▼胎盤関門において、母体側細胞膜の頂端膜と胎児側細胞膜の基底細胞膜には、それぞれトランスポーターが極性をもって局在し、基質薬物の胎児血への移行速度と、定常状態における胎児血中濃度の両方を規定する。(著者抄録)

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

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• 自然流産モデルマウス胎盤におけるpregnancy-specific glycoproteinファミリーのタンパク質定量

  橋本 理梨佳, 佐伯 愛子, 菅沼 名津季, 西村 友宏, 野口 幸希, 登美 斉俊

  第39回日本生殖免疫学会学術集会 （富山） , 

  2024年12月

  , 

  口頭発表（一般）

• Placenta: Controlling fetal drug transfer and fetal development

  登美 斉俊

  富山大学薬学部特別講演会 （富山） , 

  2024年12月

  , 

  口頭発表（招待・特別）

• 薬物の胎盤透過を規定するメカニズムとその種差

  登美 斉俊

  第53回生殖発生毒性評価勉強会 （東京） , 

  2024年11月

  , 

  公開講演，セミナー，チュートリアル，講習，講義等

• ヒト胎盤灌流からの胎児薬物暴露量予測精度の向上

  野口 幸希, 黒沢 健, 西村 友宏, 千葉 康司, 登美 斉俊

  第4回妊娠と薬情報研究会学術集会 （東京） , 

  2024年10月

  , 

  シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）

• ヒト栄養膜幹細胞から分化させた合胞体栄養膜細胞におけるpropionic acid輸送機構

  緑川 凜, 堀 武志, 野口 幸希, 西村 友宏, 梶 弘和, 登美 斉俊

  第32回日本胎盤学会学術集会 （岡山） , 

  2024年10月

  , 

  口頭発表（一般）

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• Ex vivo-in silicoハイブリッドによるヒト胎児薬物移行の新解析プラットフォーム構築

  2024年04月

  -

  2027年03月

  科学研究費助成事業, 登美 斉俊, 千葉 康司, 佐村 修, 野口 幸希, 基盤研究(B), 未設定

  　研究概要を見る

  妊婦における薬物治療を有効かつ安全に行うためには、定常状態ヒト胎児/母体血漿中薬物濃度比（F/M比）は必須だが、情報に乏しい。本研究では、出産後のヒト胎盤のex vivo灌流に、生理学的薬物動態モデルを用いたin silicoでのパラメータ推定を組み合わせ、従来のex vivoヒト胎盤灌流のみでは実測できなかった低膜透過性薬物のF/M比推定手法（ex vivo-PBPKハイブリッド解析）を確立することを目指す。本研究は、多くの薬物のヒトF/M比が不明な現状を改善し、妊婦と胎児でのアンメットメディカルニーズに応える意義を有している。

• 輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築

  2021年04月

  -

  2024年03月

  慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 登美 斉俊、千葉 康司, 基盤研究(B), 未設定

  　研究概要を見る

  胎児血中薬物濃度は妊婦への薬物治療において重要な指標であるが、ヒトで実測可能な薬物は限られる。本研究では、ヒト胎盤灌流およびラットでの薬物の胎児移行性評価から、ヒト胎児移行性を定量的に予測することを目指している。具体的には、定常状態での遊離形薬物濃度比を基準とし、実験手法の差や輸送体の種差を克服可能な胎盤透過の薬物動態モデルを構築することを目指す。

• 胎盤エクソソームのウイルス型膜融合を介した妊婦薬物動態の統合制御

  2020年07月

  -

  2022年03月

  慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 登美 斉俊、石川 源, 野口 幸希, 西村 友宏, 挑戦的研究(萌芽), 未設定

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  妊婦への薬物治療を妨げる一因は、妊娠進行に伴う薬物動態変動の評価が難しい点である。本課題を克服するには、妊娠に伴う薬物動態変動を規定する機構を解明し、その変化をモニター可能な技術を確立することが必要である。本研究では、薬物代謝酵素やトランスポーター発現に及ぼす胎盤エクソソーム中miRNAの影響を分子機構として解明し、胎盤による妊婦薬物動態の統合調節機構を明らかにすることを目指す。

• トリプトファンバランスに着目した食事による胎児成長支援戦略の構築

  2018年04月

  -

  2021年03月

  文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 登美　斉俊、野口 幸希, 伊藤 直樹, 牟田 真理子, 基盤研究(B), 補助金,  研究代表者

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  胎盤関門においてトリプトファン(Trp)輸送を担う可能性が高いLAT輸送体のタンパク発現分子数を定量した結果、ヒトおよびラット胎盤関門において、LAT1およびLAT2タンパクの発現分子数定量に成功した。ヒトではLAT1およびLAT2の発現分子数が共に高かったのに対し、ラットにおいてはLAT1の発現量がLAT2に比べて数倍高いことが示された。げっ歯類胎盤における免疫染色においても、LAT1は胎盤関門の母体側細胞膜において高く発現していたのに対し、LAT2の発現は明確には示されなかった。さらに、LAT1が同様に高く発現している血液脳関門においては、血中アミノ酸濃度の変動がLAT1を介した脳への輸送速度を制御していることを、実験的に明らかにした。これらの結果は、LAT基質アミノ酸の総量に対するTrp存在比率(%)で定義されるTrpインデックスが、胎児など組織関門で制御されている領域へのTrp供給量、そしてキヌレインおよびセロトニン濃度を規定するとの仮説をサポートする成果として、重要である。
  日本食品標準成分表に基づきTrpインデックスを算出したところ、食品の種類によってTrpインデックスは5倍以上異なっていた。得られたTrpインデックスに基づくと、Trp欠乏を補う食品としては通常、タンパク質に富み、Trpのアミノ酸スコアが100%を満たす魚・肉・大豆などが同列に推奨されるが、Trpインデックスがより低い魚類や肉類と比較して、高い大豆が望ましいといったより適切な指導が可能となる。
  初年度の目標として最も重要な、Trp胎児移行に関わる主要輸送体のタンパク発現分子数の定量に成功した。その結果、LATの中でも特にLAT1が重要な役割を果たしていることをタンパクレベルで見出すことができ、申請者が提唱するTrpインデックスの有用性を裏付けることができた。そのため、進捗状況としてはおおむね順調であると判断している。ただし、ヒト胎盤においてはLAT1だけでなくLAT2も重要な役割を果たしている可能性が高いことが示された。LAT2の発現が血中アミノ酸濃度とTrp胎児移行との関係にどのような影響をもたらすのか、2019年度にモデル細胞を用いて解析を行う予定である。
  胎盤関門細胞膜に高く発現することが示されたアミノ酸輸送体LAT1およびLAT2を発現する、ヒトおよびラット由来胎盤モデル細胞株をLAT選択的阻害剤共存下で培養し、LATを介したTrp の取り込み輸送が細胞内キヌレインおよびセロトニン産生量に与える影響を明らかにする。さらに、細胞をTrpインデックス2.5%の通常培地、Trpインデックス5%培地、あるいはアミノ酸強化培地（ただしTrpインデックス2.5%）で培養し、細胞へのTrp取り込み活性および、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量の定量を行う。解析を通じて、細胞外Trp濃度ではなく、TrpインデックスがTrp細胞内取り込み量を規定しており、さらに、細胞内キヌレニンおよびセロトニン産生量を制御していることをin vitroで実験的に証明する。
  Trpインデックスが高い食品および高たんぱく食品を模倣した食餌として、Trpインデックスの高い飼料あるいは、Trpインデックスは変わらないがTrp含有量は増加させた飼料を調製する。これら飼料を妊娠マウスの食餌とし、食餌変更後の母体・胎児血漿中アミノ酸濃度の変動をHPLCを用いて解析する。血漿中アミノ酸濃度を母体と胎児で比較することで、Trpインデックスの変動が胎盤関門LATを介したTrp移行に与える影響を明らかにする。さらに、母体脳、胎盤、胎児脳を採取し、アミノ酸、キヌレニン、セロトニン濃度の評価を行うことで、Trpインデックスとの相関を解析する。以上の研究を実施することで、食事中のTrpインデックスが、胎児におけるキヌレニンおよびセロトニン動態にどの程度影響するのか、明らかにする。

• 胎盤における母体環境ストレス緩和初動因子の機能発現制御

  2015年04月

  -

  2018年03月

  慶應義塾大学, 西村 友宏、登美 斉俊, 基盤研究(C), 未設定

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  胎盤は母体および胎児間の物質輸送を担う臓器であるが、母体における循環血中の成分変動の影響を緩和し、安定的に機能する作用をもつ。胎盤において、胎児が必要とするアミノ酸の一部はシステムAと呼ばれるアミノ酸輸送機構を介して母体から胎児に供給される。本研究では、このアミノ酸輸送システムAの一部の分子は、母体循環血成分の変動に対し速やかに反応し、特に高い浸透圧ストレス負荷時には他の機能分子に先駆けて発現が増加すること、およびその発現変動機構の一部を明らかにした。

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• 2019 Top Reviewer

  2019年, Journal of Pharmaceutical Sciences

  受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

• 2018 Top Reviewer

  2018年, Journal of Pharmaceutical Sciences

  受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

• 2017 Top Reviewer

  2017年, Journal of Pharmaceutical Sciences

  受賞区分： 学会誌・学術雑誌による顕彰

• 日本薬剤学会奨励賞

  2015年, 日本薬剤学会, 関門トランスポーターによる薬物組織分布制御機構の研究

  受賞区分： 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

• 学部長賞

  2015年, 慶應義塾大学薬学部

  受賞区分： 塾内表彰等

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

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• 生物系薬学特論Ⅰ

  2025年度

• データサイエンス特論

  2025年度

• 薬物動態学１

  2025年度

• 卒業研究（薬科学科）

  2025年度

• 薬品機能解析・動態制御学特論

  2025年度

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