田村 悦臣 (タムラ ヒロオミ)

Tamura, Hiroomi

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所属(所属キャンパス)

薬学部 薬学科 衛生化学講座 (芝共立)

職名

教授

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外部リンク

学歴 【 表示 / 非表示

  • 1978年03月

    東京大学, 薬学部

    大学, 卒業

  • 1983年03月

    東京大学, 薬学系研究科, 生命薬学専攻

    大学院, 修了, 博士

学位 【 表示 / 非表示

  • 薬学博士, 東京大学, 課程, 1983年03月

免許・資格 【 表示 / 非表示

  • 薬剤師免許

 

研究分野 【 表示 / 非表示

  • 生物系薬学 (Biological System Pharmaceutical Science)

  • 環境・衛生系薬学 (環境系薬学)

  • 食生活学

研究テーマ 【 表示 / 非表示

  • コーヒーのエストロゲン硫酸抱合の阻害と生活習慣病予防効果との相関, 

    2008年
    -
    2010年

  • ビタミンCによるヒト消化管モデル細胞Caco-2における抱合反応への効果に関する研究, 

     

  • レチノイン酸によるヒトグリア細胞GI-1における神経ステロイド生合成の誘導に関する研究, 

     

 

著書 【 表示 / 非表示

  • Dexamethasone Suppresses Neurosteroid Biosynthesis in Human Glial Cells via Cross-Talk with Vitamins A and D. in Horizons in Neuroscience Research. Volume 24

    田村 悦臣, Nova Science Publishers, 2016年04月

    担当範囲: Chapter 8, pp. 137-148

  • Coffee in Health and Disease Prevention.

    田村 悦臣, Academic Press, 2014年11月

    担当範囲: Chapter 61. Effects of Coffee on Estrogen Sulfation in Human Colon Carcinoma Caco-2 Cells.

  • コーヒーはお好きですか?.

    田村悦臣., 慶應義塾, 2014年02月

  • 薬学領域の食品衛生化学(長澤一樹、川崎直人編).

    田村悦臣., 廣川書店, 東京, 2013年03月

    担当範囲: 37-93

  • 薬学用語辞典.

    田村悦臣., 東京化学同人, 東京, 2012年03月

    担当範囲: 1-449

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論文 【 表示 / 非表示

  • Methotrexate significantly induces apoptosis by inhibiting STAT3 activation in NPM-ALK-positive ALCL cells.

    Uchihara Y, Komori R, Tago K, Tamura H, Funakoshi-Tago M

    Biochemical pharmacology (Biochemical Pharmacology)  170   113666 2019年12月

    研究論文(学術雑誌),  ISSN  0006-2952

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    © 2019 Elsevier Inc. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is associated with a characteristic chromosomal translocation that generates the oncogenic fusion protein, nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK). Methotrexate is a commonly used chemotherapeutic drug in the treatment of multiple cancers due to its inhibition of dihydrofolate reductase (DHFR), which suppresses the synthesis of DNA. In the present study, we found that low-dose methotrexate significantly induced apoptosis in transformed Ba/F3 cells expressing NPM-ALK by inhibiting the activation of signal transducer and activator of transcription factor 3 (STAT3), a critical downstream molecule of NPM-ALK. Although methotrexate prevented the phosphorylation of STAT3, it did not affect the activity of NPM-ALK. A co-treatment with folinic acid prevented the methotrexate-induced inhibition of STAT3 activation and induction of apoptosis, suggesting that methotrexate exerts its cytotoxic effects by depleting tetrahydrofolate (THF) in transformed cells by NPM-ALK. Furthermore, methotrexate induced the down-regulation of the anti-apoptotic protein, MCL-1, DNA damage, and the activation of a p53 tumor suppressor, leading to apoptosis through the inhibition of STAT3. Methotrexate significantly induced apoptosis in ALK inhibitor-resistant cells expressing the NPM-ALK mutant harboring the point mutation, G262R, and in ALCL patient-derived NPM-ALK-positive Ki-JK cells. Collectively, these results demonstrate the potential therapeutic application of methotrexate, which inhibits the activation of STAT3, to NPM-ALK-positive ALCL.

  • Tyrosine-phosphorylated SOCS3 negatively regulates cellular transformation mediated by the myeloproliferative neoplasm-associated JAK2 V617F mutant

    Funakoshi-Tago M., Tsuruya R., Ueda F., Ishihara A., Kasahara T., Tamura H., Tago K.

    Cytokine (Cytokine)  123   154753 2019年11月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読無し,  ISSN  10434666

     概要を見る

    © 2019 Elsevier Ltd In the majority of myeloproliferative neoplasms (MPNs) patients, a point mutation, V617F has been found in Janus kinase 2 (JAK2) gene, and this JAK2 mutant provoked aberrant signaling pathway. In the current study, we found that suppressor of cytokine signaling proteins 3 (SOCS3) possessed the tumor suppressive activity against the JAK2 V617F mutant-provoked cellular transformation. The knockdown of SOCS3 increased the expression level of the JAK2 V617F mutant, which enhanced the activation of signaling mediators, including signal transducer and activator of transcription 3 and 5 (STAT3, STAT5) and extracellular signal-regulated kinase (ERK), and also increased of the proliferation rate and tumorigenesis activity of Ba/F3 cells expressing the JAK2 V617F mutant and erythropoietin receptor (EpoR). In contrast, the enforced expression of SOCS3 significantly inhibited the JAK2 V617F mutant-induced activation of downstream signaling molecules, cell proliferation, and tumorigenesis by down-regulating the expression level of the JAK2 V617F mutant. SOCS3 interacted with the JAK2V617F mutant through its SH2 domain and was phosphorylated at Tyr-204 and Tyr-221 in its SOCS box by the JAK2V617F mutant. SOCS3 mutants carrying a mutation in the SH2 domain (R71E) and a substitution at Tyr-221 (Y221F) failed to exert inhibitory effects on JAK2V617F mutant-induced cellular transformation and tumorigenesis. Collectively, these results imply that SOCS3 plays a negative role in the JAK2 V617F mutant-induced oncogenic signaling pathway through its SH2 domain and the phosphorylation of Tyr-221 in its SOCS box.

  • 3D in vivo imaging of the keratin filament network in the mouse stratum granulosum reveals profilaggrin-dependent regulation of keratin bundling.

    Usui K, Kadono N, Furuichi Y, Shiraga K, Saitou T, Kawasaki H, Toyooka K, Tamura H, Kubo A, Amagai M, Matsui T

    Journal of dermatological science (Journal of Dermatological Science)  94 ( 3 ) 346 - 349 2019年06月

    研究論文(学術雑誌), 共著, 査読無し,  ISSN  0923-1811

  • N-Acetyl cysteine prevents activities of STAT3 inhibitors, Stattic and BP-1-102 independently of its antioxidant properties.

    Uchihara Y, Ohe T, Mashino T, Kidokoro T, Tago K, Tamura H, Funakoshi-Tago M

    Pharmacological reports : PR (Pharmacological Reports)  71 ( 6 ) 1067 - 1078 2019年05月

    研究論文(学術雑誌),  ISSN  1734-1140

     概要を見る

    © 2019 Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences Background: Inhibitors for signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), Stattic, BP-1-102, and LLL12 significantly induce apoptosis in transformed Ba/F3 cells expressing an oncogenic fusion protein, nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK) that induces the activation of STAT3. We found that the antioxidant reagent, N-acetyl cysteine (NAC) prevented the abilities of Stattic and BP-1-102, but not LLL12 to induce apoptosis in transformed cells expressing NPM-ALK, providing a novel problem in use of STAT3 inhibitors. We herein investigated the mechanisms how NAC prevented the effects of Sttatic and BP-1-102. Methods: Ba/F3 cells expressing NPM-ALK and SUDHL-1 cells were treated with antioxidants such as NAC, Trolox or edaravone in combination with STAT3 inhibitors. Phosphorylation of STAT3, cell proliferation rate, cell viability, cell cycle, internucleosomal DNA fragmentation and the intracellular accumulation of reactive oxygen species (ROS) was investigated. The binding of STAT3 inhibitors and NAC was analyzed by LC–MS. Results: NAC but not Trolox and edaravone diminished the abilities of Stattic and BP-1-102 to induce apoptosis in cells expressing NPM-ALK. The ROS levels in cells expressing NPM-ALK were not markedly affected by the treatments with Stattic and BP-1-102 in combination with NAC, suggesting that NAC inhibited the activity of Stattic and BP-1-102 independent of its antioxidant activity. LC–MS analysis revealed that NAC directly bound to Stattic and BP-1-102. Furthermore, these NAC adducts exhibited no cytotoxicity, and failed to affect the activity of STAT3. Conclusions: NAC antagonizes the activities of Stattic and BP-1-102, which inhibit STAT3 activation by interacting with cysteine residues in STAT3.

  • Coffee brew intake can prevent the reduction of lens glutathione and ascorbic acid levels in HFD-fed animals.

    Nakazawa Y, Ishimori N, Oguchi J, Nagai N, Kimura M, Funakoshi-Tago M, Tamura H

    Experimental and therapeutic medicine 17 ( 2 ) 1420 - 1425 2019年02月

    研究論文(学術雑誌),  ISSN  1792-0981

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KOARA(リポジトリ)収録論文等 【 表示 / 非表示

総説・解説等 【 表示 / 非表示

研究発表 【 表示 / 非表示

  • コーヒーによる認知症予防効果について

    田村 悦臣

    認知症予防学会 第6回学術講演会 (東京) , 2017年02月, 口頭(招待・特別), 認知症予防学会

  • 5-Hydroxyoxindole誘導体のLPSシグナル経路阻害による抗炎症作用

    田村 悦臣

    第89回 日本生化学会大会 (仙台) , 2016年09月, ポスター(一般)

  • 本態性血小板血症の原因遺伝子産物JAK2V617F変異体によるTpoRのリン酸化を介した発がん誘導機構

    田村 悦臣

    第89回 日本生化学会大会 (仙台) , 2016年09月, 口頭(一般)

  • 慢性骨髄増殖性腫瘍に対するメトトレキサートの新しい作用機序

    田村 悦臣

    第89回 日本生化学会大会 (仙台) , 2016年09月, ポスター(一般)

  • コーヒー成分によるヒト神経芽細胞腫におけるβ-セクレターゼ発現の抑制効果

    田村 悦臣

    第89回日本生化学会大会 (仙台) , 2016年09月, ポスター(一般)

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競争的資金等の研究課題 【 表示 / 非表示

  • タンパク質分解系を介したコーヒー成分による生活習慣病予防の分子メカニズムの解析

    2018年04月
    -
    2021年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 田村 悦臣, 多胡 めぐみ, 基盤研究(C), 補助金,  代表

  • コーヒー摂取による生活習慣病予防効果の分子基盤の解明

    2015年04月
    -
    2018年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 田村 悦臣, 多胡 めぐみ, 基盤研究(C), 補助金,  代表

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    習慣的なコーヒー摂取が、肥満や炎症に関連して生じる生活習慣病の発症リスクを低下させる可能性が報告されている。我々は、前駆脂肪細胞3T3-L1を用いて、コーヒー豆焙煎成分がインスリンシグナル経路のアダプター分子IRS1の分解を促進することにより、肥満の要因である脂肪細胞の分化を抑制することを見出した。また、コーヒーの抗炎症効果に関して、コーヒー豆焙煎成分がLPS誘発マウスマクロファージ細胞の炎症反応を抑制することを見出し、その効果は、Keap1の不活性化による転写因子Nrf2の活性化によることを見出した。以上の結果は、コーヒーの喫飲による生活習慣病予防効果の分子論的解明につながる。

  • コーヒーによるステロイド代謝調節と生活習慣病予防との相関

    2012年04月
    -
    2015年03月

    慶應義塾大学, 田村 悦臣, 基盤研究(C), 補助金, 

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    1日3-4杯のコーヒー摂取は生活習慣病を予防する効果があることが報告されている。一方、ストレスホルモンや性ホルモンなどのステロイドホルモンの代謝異常は生活習慣病のリスク要因である。そこで、ヒト由来培養細胞を用いてコーヒーの影響を解析した。その結果、コーヒーは大腸がん細胞においてはエストロゲンの活性化、乳がん細胞においては不活性化に寄与する効果を示した。これらは、共にそれぞれのがん細胞の発症を抑制する効果を期待させる。一方、前立腺がん細胞では、男性ホルモンの活性化の傾向が見られ、予防効果との相関はなかった。また、神経系細胞では認知症予防効果が期待される神経ステロイドの産生を増加する効果を示した。

  • コーヒーのエストロゲン硫酸抱合の阻害と生活習慣病予防効果との相関

    2009年
    -
    2011年

    慶應義塾大学, 田村 悦臣, 基盤研究(C), 補助金, 

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    コーヒーの焙煎成分が、ヒト消化管モデルCaco-2細胞におけるエストロゲンの硫酸抱合反応を強く阻害することを見出し、この阻害活性がコーヒー摂取の習慣による生活習慣病予防効果と相関があるのではないかという仮説を立てた。デカフェインスタントコーヒー1kgより、その阻害成分の分離・同定を行ったところ、分子量205(C_<11> H_<11> NO_3)の新規含窒素芳香族化合物であった。また、コーヒー成分が、Caco-2細胞におけるエストロゲン代謝に関わる酵素群(SULT1E1, sulfatase, BCRP)の遺伝子発現に影響を与えることを見出し、そのメカニズムを解析した。

  • ヒト血球系細胞における薬物代謝酵素の動態とその機能に関する研究

    2000年
    -
    2001年

    共立薬科大学, 田村 悦臣, 基盤研究(C), 補助金, 

     研究概要を見る

    本研究は,免疫担当細胞などの生体にとって重要な細胞種を含む血液細胞について,薬物代謝酵素の発現様式とその生理的機能を明らかにすることを目的とした.6種のヒト血球系培養細胞について,cytochrome P450(P450,CYP)および抱合酵素の発現解析を行った.CYPについては,CYP1A1,1A2,1B1,2A6,2A7,2D6,2E1の発現がすべての細胞で確認された.また,2A13,2C9は検出されなかった.肝臓で強く発現しているCYP3Aサブファミリーについては,CYP3A4,3A5の発現がMOLT4,K562で見られた.また、CYP3A7の発現はK562で弱い発現が認められたのみであった。さらに、HL-60やK562の分化を誘導した場合,発現しているCYPの種類、量には大きな変化は見られなかったが,K562をヘミンで誘導した際,CYP3A7の発現に若干の減少が見られた.硫酸転移酵素(SULT)については,フェノール性基質を抱合するP-ST(SULT1A1,1A3)の発現がすべての細胞で確認された.また,発癌物質の代謝的活性化に関与すると考えられるSULT1C2の強い発現も全ての細胞で観察された.しかし、甲状腺ホルモンなどを抱合するSULT1B1はU937およびJurkatで発現し、ステロイドホルモンを抱合するSULT2A1はK562でのみ発現が認められた。グルクロン酸転移酵素(UGT)では,多くの薬物・異物の抱合に関係するUGT1Aファミリーの発現はリンパ球系のMOLT4,BALL-1でのみで見られた.BALL-1では8種のUGT1Aサブタイプが発現し,MOLT4では2種のUGT1Aサブタイプの発現が見られた.ステロイドの抱合を行うUGT2Bファミリーの発現はほとんどの細胞種で見られたが,UGT2B10は4種のリンパ球系細胞のみに,また,UGT2B17はK562細胞にのみ発現していた.また,グルタチオンS-転移酵素(GST)の発現に関しては,GSTA4,GSTP1,GSTT1の発現がすべての細胞種で確認されたが,タバコの発癌物質の解毒に関係するGSTM1の発現はMOLT4にのみ発現が見られた.過酸化水素水(100μM)による過酸化ストレスの影響をK562細胞で見たところ,CYP3A4で7倍,GSTP1で10倍の発現の増加が観察された.また,MOLT4について肝臓の薬物代謝酵素を誘導する化学物質の影響を見たところ,β-ナフトフラボンや3-メチルコラントレンによりCYP1A1の発現が3〜4倍増加し,フェノバルビタールによりCYP3A4の発現が抑制され,また,UGT2B4の発現は5倍上昇した.

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受賞 【 表示 / 非表示

  • 平成28年度 義塾賞

    2016年11月, 慶應義塾, コーヒーの生活習慣病予防効果の分子基盤の解析

    受賞区分: 塾内表彰等

  • 日本薬学会東海支部学術奨励賞.

    1994年07月, 日本薬学会東海支部, Bacillus cereus 由来スフィンゴミエリナーゼの構造と機能の解析

    受賞区分: 国内学会・会議・シンポジウム等の賞

 

担当授業科目 【 表示 / 非表示

  • C12(1)化学物質の生体への影響A

    2019年度

  • 化学物質の生体影響

    2019年度

  • 課題研究(衛生化学)

    2019年度

  • 演習(衛生化学)

    2019年度

  • 卒業研究A

    2019年度

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所属学協会 【 表示 / 非表示

  • 日本薬学会

     
  • 日本生化学会

     
  • 生薬学会

     
  • 日本神経化学会

     
  • 認知症予防学会

     

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委員歴 【 表示 / 非表示

  • 2015年04月
    -
    継続中

    代議員, 認知症予防学会

  • 2014年04月
    -
    継続中

    評議員, 日本生化学会