Watanabe, Mitsuhiro

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Affiliation

Graduate School of Media and Governance （Shonan Fujisawa）

Position

Professor
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Other Affiliation 【 Display / hide 】

  • Faculty of Environment and Information Studies, 兼担教授

  • School of Medicine, 内科学（腎臓・内分泌・代謝）, 兼担教授

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Career 【 Display / hide 】

  • 1992.04
    -
    2001.09

    三菱化成（株）　現(株）三菱ケミカルホールディングス, 応用生物学研究所　医薬第一研究所, 主任研究員

  • 2001.10
    -
    Present

    東邦大学, 医学部生理学講座, 研究生

  • 2002
    -
    Present

    独立行政法人　, 国立健康・栄養研究所, 協力研究員

  • 2004.05
    -
    2004.08

    Harvard Medical School, 客員研究員

  • 2004.05
    -
    2006.09

    フランス国立科学研究所　分子遺伝細胞生物学研究所, 研究員

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Academic Background 【 Display / hide 】

  • 1990.04
    -
    1992.04

    東北大学, 遺伝子実験施設　　

    Graduate School, Graduated, Master's course

  • 2001.09
    -
    2004.05

    フランス国立ルイパスツール大学　, 分子生物学科

    Graduate School, Graduated, Doctoral course

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Academic Degrees 【 Display / hide 】

  • 農学修士, 東北大学, 1992.04

  • Ph.D., フランス国立ルイ　パスツール大学, 2004.05

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Research Areas 【 Display / hide 】

  • Life Science / Molecular biology (メタボリックシンドローム)

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Books 【 Display / hide 】

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Papers 【 Display / hide 】

  • Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation.

    Watanabe M, Houten SM, Mataki C, Christoffolete MA, Kim BW, Sato H, Messaddeq N, Harney JW, Ezaki O, Kodama T, Schoonjans K, Bianco AC, Auwerx J.

    Nature 439   484 - 489 2006

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted

    　View Summary

    While bile acids (BAs) have long been known to be essential in dietary lipid absorption and cholesterol catabolism, in recent years an important role for BAs as signalling molecules has emerged. BAs activate mitogen-activated protein kinase pathways1,2, are ligands for the G-protein-coupled receptor (GPCR) TGR53,4 and activate nuclear hormone receptors such as farnesoid X receptor α (FXR-α; NR1H4)5,6,7. FXR-α regulates the enterohepatic recycling and biosynthesis of BAs by controlling the expression of genes such as the short heterodimer partner (SHP; NR0B2)8,9 that inhibits the activity of other nuclear receptors. The FXR-α-mediated SHP induction also underlies the downregulation of the hepatic fatty acid and triglyceride biosynthesis and very-low-density lipoprotein production mediated by sterol-regulatory-element-binding protein 1c10. This indicates that BAs might be able to function beyond the control of BA homeostasis as general metabolic integrators. Here we show that the administration of BAs to mice increases energy expenditure in brown adipose tissue, preventing obesity and resistance to insulin. This novel metabolic effect of BAs is critically dependent on induction of the cyclic-AMP-dependent thyroid hormone activating enzyme type 2 iodothyronine deiodinase (D2) because it is lost in D2-/- mice. Treatment of brown adipocytes and human skeletal myocytes with BA increases D2 activity and oxygen consumption. These effects are independent of FXR-α, and instead are mediated by increased cAMP production that stems from the binding of BAs with the G-protein-coupled receptor TGR5. In both rodents and humans, the most thermogenically important tissues are specifically targeted by this mechanism because they coexpress D2 and TGR5. The BA–TGR5–cAMP–D2 signalling pathway is therefore a crucial mechanism for fine-tuning energy homeostasis that can be targeted to improve metabolic control.

  • Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c.

    Watanabe M, Houten SM, Wang L, Moschetta A, Mangelsdorf DJ, Heyman RA, Moore DD, Auwerx J.

    J Clin Invest 113   1408 - 1418 2004

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted

  • Lowering Bile Acid Pool Size with a Synthetic Farnesoid X Receptor (FXR) Agonist Induces Obesity and Diabetes through Reduced Energy Expenditure.

    Watanabe M, Horai Y, Houten S M., Morimoto K, Sugizaki T, Arita E, Mataki C, Sato H, Tanigawara Y, Schoonjans K, Itoh H, Auwerx J

    Journal of Biological Chemistry 286 （ 30 ） 26913-26920 2011.07

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted

  • Bile Acid Binding Resin Improves Metabolic Control through the Induction of Energy Expenditure

    Watanabe M, Morimoto M, Houten S, Kaneko-Iwasaki N, Sugizaki T, Horai Y, Mataki C, Sato H, Murahashi K, Arita E, Schoonjans K, Suzuki T, Itoh H and Auwerx J.

    PLOS ONE 7 （ 8 ）  2012.08

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted

  • TGR5 potentiates GLP-1 secretion in response to anionic exchange resins.

    Harach T, Pols TW, Nomura M, Maida A, Watanabe M, Auwerx J, Schoonjans K.

    Nature. Sci Rep. 2   430 2012

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted

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Papers, etc., Registered in KOARA 【 Display / hide 】

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Reviews, Commentaries, etc. 【 Display / hide 】

  • Role of bile acids in the regulation of the metabolic pathways.

    Taoka H, Yokoyama Y, Morimoto K, Kitamura N, Tanigaki T, Takashina Y, Tsubota K, Watanabe M.

    World J Diabetes 7 ( 13 ) 260 - 270 2016.07

    Article, review, commentary, editorial, etc. (scientific journal), Joint Work

  • Vitamin D and energy homeostasis: of mice and men.

    Bouillon R, Carmeliet G, Lieben L, Watanabe M, Perino A, Auwerx J, Schoonjans K, Verstuyf A.

    Nat Rev Endocrinol 10 ( 2 ) 79 - 87 2014.02

    Article, review, commentary, editorial, etc. (scientific journal), Joint Work

  • The antiaging approach for the treatment of dry eye.

    Tsubota K, Kawashima M, Inaba T, Dogru M, Matsumoto Y, Ishida R, Kaido M, Kojima T, Uchino M, Uchino Y, Ogawa Y, Nakamura S, Higuchi A, Shinmura K, Watanabe M, Kawakita T.

    Cornea 31 ( suppl 1 ) s3 - 8 2012.11

    Article, review, commentary, editorial, etc. (scientific journal), Joint Work

  • Loss of claudin-15, but no claudin-2, causes Nap⁺ deficiency and glucose malabsorption in mouse small intestine.

    Tamura A, Imasato M, Yamazaki Y, Hagiwara A, Wada M, Tsukita S, Hayashi H, Suzuki Y, Noda T, Watanabe M.

    Gastroenterology  140 ( 3 ) 913 - 923 2011.03

    Article, review, commentary, editorial, etc. (scientific journal), Joint Work

  • Nutrient malabsorption in double knockout mice of ion-leaky claudins in intestine.

    Wada M, Tamura A, Takahashi N, Yamazaki Y, Hagiwara A, Noda T, Watanabe M, Tsukita S.

    Japan Society of Cell Biology  2011

    Joint Work

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Presentations 【 Display / hide 】

  • 健康長寿社会に向けた胆汁酸研究のこれから.

    渡辺光博

    第41回胆汁酸研究会, 

    2019.11
    , 

    Oral presentation (invited, special), 胆汁酸研究会

  • Bile acid metabolism as a signaling molecule on metabolic disease.

    渡辺光博

    The 6th Diabetes Research Innovation Symposium. , 

    2019.07
    , 

    Oral presentation (invited, special)

  • 統合医療を用いた抗加齢医学の実践　天然物由来機能性物質・食からのアンチエイジング.

    渡辺光博

    第19回日本抗加齢医学会総会, 

    2019.06
    , 

    Oral presentation (invited, special)

  • 健康長寿に向けた老化研究の取り組み.

    渡辺光博

    日本杜仲研究会第12回定期大会, 

    2017.07
    , 

    Oral presentation (invited, special)

  • 分子生物学胆汁酸研究の夜明けと今後の行先.

    渡辺光博

    第17回日本抗加齢医学会総会. , 

    2017.06
    , 

    Oral presentation (invited, special)

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Research Projects of Competitive Funds, etc. 【 Display / hide 】

  • 栄養素バランスと質による胆汁酸－腸内細菌相互作用を中心とした次世代継承研究

    2019.04
    -
    Present

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 基盤研究(C), Coinvestigator(s)

    　View Summary

    申請者らの研究では栄養素バランスの違いは、胆汁酸代謝、腸内細菌代謝物の変化をもたらし、メタボエイジングをもたらしたが、タンパク質の質の違いもその変化に寄与することも明らかとなった。わが国の健康指標のうち出生体重は稀に見る世界で最低レベルにあり、親になる世代の最適な栄養素バランスの特定は喫緊の課題である。本研究では、親世代のタンパク質の量（低、標準、高）と、タンパク質の質（動物性、植物性、昆虫）が次世代のメタボエイジングをいかに制御するのか、胆汁酸・腸内細菌叢を中心としたメカニズムを軸とし、エピジェネティクス機構から解明し、わが国の低出生体重児およびその後の健康状態改善に寄与する知見を得る。

  • タンパク質を中心とした栄養バランスと質の違いによる胆汁酸－腸内細菌相互作用解明

    2017.04
    -
    2019.03

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 若手研究(B), Research grant, Coinvestigator(s)

    　View Summary

    エネルギー源となる栄養素の最適なバランスは明らかになっていない。ヒトの臨床研究のメタアナリシスではタンパク質増加による顕著な代謝疾患改善効果は確認されなかった。実験動物での研究の結果、タンパク質低下により代謝疾患改善効果が確認された。メカニズム解明のため、胆汁酸組成、腸内細菌叢、腸内細菌叢代謝産物、網羅的遺伝子発現解析を実施した。タンパク質低下群では腸内細菌叢解析および代謝産物解析の結果、腸内細菌叢の変動および盲腸内容物中に抗老化物質の増加が見られ、栄養バランスの変動により約30種類胆汁酸組成・腸内細菌叢・胆汁酸シグナル応答性における差異および複雑な関連性が明らかになった。

  • 胆汁酸－腸内細菌－生体シグナル伝達相互作用解明による生活習慣病個別化医療の推進

    2016.04
    -
    2019.03

    MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Principal investigator

    　View Summary

    近年、胆汁酸は単に脂質の消化吸収を促進するだけでなく、生体内シグナル分子として代謝を調節していることが明らかになった。胆汁酸応答性の異なる２種系統マウスに胆汁酸を投与した際の代謝の差異に加えて、腸内細菌の影響を解析する目的で、抗生物質を投与し腸内細菌叢を変化させ、胆汁酸組成、マイクロアレイ、腸内細菌叢解析などオミックス解析行った。その結果、２種系統マウスの胆汁酸による肥満・糖尿病抑制効果の有無には遺伝的背景による胆汁酸・脂質・コレステロール代謝の差異に加え、腸内細菌から代謝される胆汁酸組成の変化がそれぞれ相互的に作用し、複雑に影響を与えていることが明らかになった。

  • 腸内細菌叢の免疫学的制御による代謝異常治療法の開発

    2012.04
    -
    2015.03

    文部科学省・日本学術振興会 , 科学研究費助成事業, 基盤研究(C), Coinvestigator(s)

    　View Summary

    腸内細菌叢と腸管免疫担当細胞は相互に作用をしながら、腸管内代謝産物や腸管ホルモン応答を介して宿主のエネルギー代謝の恒常性維持に寄与をしており、その破綻がエネルギー代謝異常症、すなわち肥満症や糖尿病を引き起こすと考えられた。腸内細菌、腸管免疫細胞、腸管内容物が形成する腸内環境を標的とした肥満症や糖尿病の新規治療法開発の方向性が本研究から示された。

  • MEXT,JSPS

    2011.04
    -
    2014.03

    文部科学省・日本学術振興会, Grant-in-Aid for Scientific Research , Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Principal investigator

    　View Summary

    本研究では、メタボリックシンドローム治療標的としてAcetyl-CoA Carboxylase 2（ACC2）に着目した。ACC2はエネルギー代謝改善につながる治療標的たりうるが、我々は胆汁酸投与によるマウス肝ACC2遺伝子発現低下を見出しており、これを踏まえACC2転写制御機構解明を目指した。マウスACC2遺伝子には2つの転写開始点があり、本研究で各調節領域を検討、また各mRNAの諸条件下での発現変化を検討した。その結果、2種類のmRNAは異なる発現様式を示し、特に3’側のmRNA発現に関与する機序が肝内エネルギー代謝改善の治療標的となる可能性が示された。

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Intellectual Property Rights, etc. 【 Display / hide 】

  • 海苔抽出機能性物質ポルフィランのメタボリックシンドロームおよび脂肪肝炎抑制効果

    Date applied：   2020 

    Joint

  • 胆汁酸合成促進剤、胆汁酸合成促進用組成物および胆汁酸合成促進用食品組成物

    Date applied： 特願2019-505798(P2019-505798) 【国際出願番号】PCT/JP2018/005630  2018.02 

    Date announced： WO2018/168333  2018.09 

    Joint

  • グルカゴン抑制剤、グルカゴン抑制用組成物およびグルカゴン抑制用食品組成物

    Date applied： 特願2017-050738  2017.03 

    Date announced：   2018.10 

    Joint

  • 肝臓の脂肪滴の肥大化抑制剤, 肝臓の脂肪滴の肥大化抑制用組成物および肝臓の脂肪滴の肥大化抑制用商品組成物

    Date applied： 特願2017-050740  2017.03 

    Date announced：   2018.10 

    Joint

  • 抗がん剤感受性判定マーカー

    Date applied： 特願2009-551436(P2009-551436) 【国際出願番号】PCT/JP2009/000358  2008.01 

    Date announced： WO2009/096189  2009.08 

    Date issued： 5461200 

    Joint

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Courses Taught 【 Display / hide 】

  • WORKSHOP ON MOLECULAR HEALTH SCIENCE

    2024

  • SEMINAR B

    2024

  • MOLECULAR NUTRITIONAL SCIENCE FOR HEALTH

    2024

  • MASTER SEMINAR

    2024

  • INDEPENDENT RESEARCH

    2024

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Courses Previously Taught 【 Display / hide 】

  • 代謝の基礎生物学

    Keio University

    2015.04
    -
    2016.03
    , 

    Spring Semester

  • リーダーシップ開発のためのコーチング

    Keio University

    2015.04
    -
    2016.03
    , 

    Spring Semester

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Memberships in Academic Societies 【 Display / hide 】

  • Japanese Society of Anti-aging Medicine, 

    2013.04
    -
    Present
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