Furukawa, Yoshiaki

写真a

Affiliation

Faculty of Science and Technology, Department of Chemistry (Yagami)

Position

Professor

Related Websites

External Links
Page Top ▲

Career 【 Display / hide 】

  • 2001.04
    -
    2002.03

    京都大学大学院, 工学研究科分子工学専攻, 日本学術振興会 特別研究員 (DC2)

  • 2002.04
    -
    2003.03

    Northwestern University, Department of Chemistry, 日本学術振興会 特別研究員 (PD)

  • 2003.04
    -
    2005.03

    Northwestern University, Department of Chemistry, 日本学術振興会 海外特別研究員

  • 2005.04
    -
    2005.05

    Northwestern University, Department of Chemistry, Postdoctoral Researcher

  • 2005.06
    -
    2007.03

    RIKEN, 脳科学総合研究センター 構造神経病理研究チーム, 研究員

display all >>

Page Top ▲

Academic Background 【 Display / hide 】

  • 1993.04
    -
    1997.03

    Kyoto University, Faculty of Engineering, School of Industrial Chemistry

  • 1997.04
    -
    1999.03

    京都大学大学院, 工学研究科, 分子工学専攻修士課程

  • 1999.04
    -
    2002.03

    京都大学大学院, 工学研究科, 分子工学専攻博士後期課程

Page Top ▲
 

Research Areas 【 Display / hide 】

  • Life Science / Functional biochemistry

  • Life Science / Functional biochemistry

  • Life Science / Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry

  • Life Science / Pathophysiologic neuroscience

Page Top ▲

Research Keywords 【 Display / hide 】

  • SOD1

  • 必須微量元素

  • 生体内亜鉛イオン

  • 生体内銅イオン

  • Neurodegenerative disease

display all >>

Page Top ▲
 

Papers 【 Display / hide 】

  • Cysteine residues in Cu,Zn-superoxide dismutase are essential to toxicity in Caenorhabditis elegans model of amyotrophic lateral sclerosis

    Ogawa, Mariko, Shidara, Hisashi, Oka, Kotaro, Kurosawa, Masaru, Nukina, Nobuyuki, Furukawa, Yoshiaki

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 463 ( 4 ) 1196 - 1202 2015.08

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted,  ISSN  0006-291X

  • Conformational Disorder of the Most Immature Cu, Zn-Superoxide Dismutase Leading to Amyotrophic Lateral Sclerosis

    Furukawa, Yoshiaki, Anzai, Itsuki, Akiyama, Shuji, Imai, Mizue, Cruz, Fatima Joy C., Saio, Tomohide, Nagasawa, Kenichi, Nomura, Takao, Ishimori, Koichiro

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 291 ( 8 ) 4144 - 4155 2016.02

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted,  ISSN  0021-9258

  • A molecular mechanism realizing sequence-specific recognition of nucleic acids by TDP-43

    Furukawa, Yoshiaki, Suzuki, Yoh, Fukuoka, Mami, Nagasawa, Kenichi, Nakagome, Kenta, Shimizu, Hideaki, Mukaiyama, Atsushi, Akiyama, Shuji

    SCIENTIFIC REPORTS 6   4144 - 4155 2016.02

    Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted,  ISSN  2045-2322

  • Oxidative denaturation of Cu/Zn-superoxide dismutase associated with neurodegenerative diseases

    Yoshida M., Muraki N., Tajiri M., Hengphasatporn K., Sue K., Kubo T., Akashi S., Shigeta Y., Kambe T., Furukawa Y.

    Protein Science 34 ( 11 )  2025.11

    ISSN  09618368

    　View Summary

    Misfolding of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) is a well-established pathological feature of familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). While amino acid substitutions in mutant SOD1 destabilize its structure and promote misfolding, oxidation has also been implicated in the pathological alterations of wild-type SOD1, particularly in neurodegenerative diseases including sporadic ALS. However, the impact of oxidation on SOD1 folding remains to be fully elucidated. Here, we demonstrate that Cys111 is primarily oxidized to sulfonic acid upon exposure of apo-SOD1 to hydrogen peroxide, as confirmed by the quantitation of thiol groups and mass spectrometry. Molecular dynamics simulations showed that sulfonylation of Cys111 disrupts the dimer interface and promotes monomerization. This monomeric form then facilitates the subsequent oxidation of buried Cys6, leading to structural disruption, as evidenced by circular dichroism spectroscopy and loss of thiol groups. SOD1 denaturation triggered by Cys111 oxidation became evident when zinc binding was impaired due to pathological mutations and/or under zinc-deficient conditions. Given that increased oxidative stress is frequently associated with many neurodegenerative diseases, modulating Cys111 oxidation may offer a potential strategy for maintaining SOD1 structural stability and preventing its pathological misfolding.

  • Cu/Zn-superoxide dismutase naturally fused with a β-propeller lactonase in Deinococcus radiodurans.

    Yoshiaki Furukawa, Masamichi Megata, Atsuko Shintani, Kaori Sue, Tomohiro Morohoshi, Masato Akutsu, Norifumi Muraki

    The Journal of biological chemistry 301 ( 8 ) 110499 - 110499 2025.08

    ISSN  00219258

    　View Summary

    Cu/Zn-superoxide dismutase (Cu/Zn-SOD) is an antioxidant enzyme widely present across species; however, the structural diversity and physiological roles of Cu/Zn-SOD are yet to be fully uncovered. Here, we show a unique type of Cu/Zn-SOD from Deinococcus radiodurans (DrSOD) with an additional β-propeller domain. Our structural analysis on DrSOD revealed a typical bacterial Cu/Zn-SOD domain, binding both a copper and zinc ion, alongside a six-bladed β-propeller domain coordinating a calcium ion. DrSOD was indeed expressed in D. radiodurans, but its deletion did not lead to any noticeable changes in resistance to DNA-damaging stresses, a characteristic trait of D. radiodurans. Despite this, the Cu/Zn-SOD domain retained superoxide dismutase activity, and the β-propeller domain was found to exhibit a lactonase activity specifically for hydrolyzing 2-coumaranone. Taken together, while the precise physiological role of DrSOD needs to be further investigated, our findings here reveal a unique multi-functional enzyme architecture, expanding the known structural diversity of Cu/Zn-SODs.

display all >>

Page Top ▲

Papers, etc., Registered in KOARA 【 Display / hide 】

display all >>

Page Top ▲

Reviews, Commentaries, etc. 【 Display / hide 】

  • システイン残基の酸化に伴うSOD1のミスフォールディングと筋萎縮性側索硬化症

    吉田萌乃, 明石知子, 田尻道子, 村木則文, 古川良明

    Fundamental Toxicological Sciences (Web) 10 ( Supplement )  2023

    ISSN  2189-115X

  • 神経変性疾患に見られる酸化的環境下でのSOD1タンパク質の構造異常化メカニズム

    吉田萌乃, 村木則文, 秋山修志, 古川良明

    日本蛋白質科学会年会プログラム・要旨集 23rd (CD-ROM) 2023

  • 変性性脊髄症における変異型SOD1の凝集メカニズム

    篠宥毅, 小畠結, 神志那弘明, 加藤龍一, 村木則文, 古川良明

    Fundamental Toxicological Sciences (Web) 10 ( Supplement )  2023

    ISSN  2189-115X

  • フラグメント抗体を利用した変性性脊髄症関連タンパク質SOD1の構造解析

    篠宥毅, 小畠結, 神志那弘明, 村木則文, 古川良明

    日本蛋白質科学会年会プログラム・要旨集 23rd (CD-ROM) 2023

  • Disruption of glymphatic system and slow in waste clearance in the SOD1-G93A mouse model of ALS

    Mikako Hirose, Asano Mito, Matsumoto Saori, Yamanaka Koji, Abe Yoichiro, Yasui Masato, Tokuda Eiichi, Furukawa Yoshiaki, Misawa Hidemi

    Proceedings for Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (Japanese Pharmacological Society)  94   2-O-B3-1 2021

    　View Summary

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a motor neuron specific neurodegenerative disease. Accumulation of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) protein aggregate in the spinal motor neurons is a common pathological hallmark in several types of ALS animal models and patients. The glymphatic system is a waste clearance system in the central nervous system: the cerebrospinal fluid (CSF) flow through the perivascular space into interstitial spaces and the perivascular localization of aquaporin-4 (AQP4) promote its directional flow and waste clearance. We aimed to show involvement of glymphatic system in disease progression of ALS. We found AQP4 deficiency in SOD1-ALS mice accelerated disease onset and shortened survival period. In addition, abnormal SOD1 protein deposition was increased in SOD1-ALS/AQP4 knockout mice and the clearance of the protein from the spinal cord was slowed in AQP4 knockout mice. Furthermore, we observed AQP4 overexpression and mislocalization and detected glymphatic disfunction in ALS model mice for the first time. We suggest that the aberrant AQP4 distribution in the ALS model mice disrupts directional CSF flow and accelerates accumulation of abnormal proteins in the spinal cord. Our study would provide a new insight on improving the glymphatic system in ALS treatment strategies.

display all >>

Page Top ▲

Presentations 【 Display / hide 】

  • 神経変性疾患の病態形成に関わるタンパク質の構造変化

    古川良明

    分子研レターズ, 

    2016.09

  • Clinical and neuropathological study of an autopsied case of familial ALS with SOD1 mutation with very long survival

    Yo-ichi Takei, Kenya Oguchi, Takaaki Miyahira, Akiyo Hineo, Akinori Nakamura, Shinji Ohara, and Yoshiaki Furukawa

    [International presentation]  The 68th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (Vancouver, Canada) , 

    2016.04
    , 

    Poster presentation

  • 銅・亜鉛スーパーオキサイドディスムターゼの金属イオン結合状態を識別できる新規抗体の開発と筋萎縮性側索硬化症の病理解明への応用

    徳田　栄一、森崎　祐太、三澤　日出巳、渡邊　征爾、山中　宏二、古川　良明

    [Domestic presentation]  日本薬学会第136年会 (神奈川県・横浜市) , 

    2016.03
    , 

    Oral presentation (general)

  • タンパク質の熱変性を通じて理解する神経変性疾患の発症メカニズム

    安齋　樹、向山　厚、秋山　修志、古川　良明

    [Domestic presentation]  日本化学会第96春季年会 (京都府・京田辺市) , 

    2016.03
    , 

    Oral presentation (general)

  • 細胞内銅イオン輸送を可能にする銅シャペロンのドメイン構造

    福岡　真実、長野　功、古川　良明

    [Domestic presentation]  日本化学会第96春季年会 (京都府・京田辺市) , 

    2016.03
    , 

    Oral presentation (general)

display all >>

Page Top ▲

Research Projects of Competitive Funds, etc. 【 Display / hide 】

  • 超硫黄化による銅シャペロン保護メカニズムの解明

    2024.04
    -
    2026.03

    日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 学術変革領域研究(A), Principal investigator

  • 神経変性疾患の早期診断を指向した構造異常型タンパク質の極微量検出

    2022.06
    -
    2025.03

    MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, 挑戦的研究（萌芽）, Principal investigator

    　View Summary

    変異型の銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）は、遺伝性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症原因として考えられており、運動ニューロン内に変異型SOD1が凝集して封入体を形成していることが知られている。アミノ酸置換による変異型SOD1の凝集メカニズムとして、ホモ二量体として存在するSOD1の単量体化が引き金となって凝集し、運動ニューロンに毒性を発揮しているのではないかという提案がある。しかし、SOD1ホモ二量体の解離定数は非常に小さく、単量体化するのはごく一部であることから、その検出が極めて困難であった。そこで、京都府立大学の田中俊一准教授と協力し、単量体SOD1に特異的に結合する人工タンパク質（モノボディー）を開発した。本課題で開発したモノボディーMb(S4)は、正常なSOD1ホモ二量体とは結合せず、単量体化したSOD1のみと結合する高い選択性を持っている点が大きな特徴である。一方で、開発したモノボディーと単量体型SOD1との親和性は低く、プルダウン法などの手法によって単量体型SOD1の検出を行うことはできなかったものの、クロスリンク試薬を活用することで、モノボディー・単量体型SOD1の複合体を検出することができた。実際、変異型SOD1を発現させた培養細胞や出芽酵母・大腸菌から、単量体SOD1を検出することにも成功した。以上より、親和性に課題が残っているものの、単量体型SOD1のみを特異的に認識することができる分子の開発に成功した。

  • 加齢に伴うタンパク質の構造・機能変化とその病理学的役割の解明

    2022.04
    -
    2026.03

    MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, 基盤研究(B), Principal investigator

    　View Summary

    変異型の銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）は家族性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因タンパク質であり、運動ニューロンにおいて凝集し封入体を形成することが知られている。SOD1の凝集メカニズムについては多くの研究がなされているものの、いまだに解明がなされていない。本課題では、ALSが加齢性疾患の一つであり酸化ストレスの亢進が報告されていることに着目し、酸化的環境におけるSOD1の構造変化を明らかにすることで、ALSにおけるSOD1凝集の病理学的役割について理解することを目的としている。実際、ALS患者の脳脊髄液に含まれるSOD1は、タンパク質表面に露出しているCys111の側鎖が酸化されていることを報告してきた。そこで本年度には、SOD1に過酸化水素を添加することによって、Cys111の酸化を試験管内で再現することを試み、Cys111の酸化がSOD1の構造に及ぼす影響について検討を進めた。まず、高濃度の過酸化水素を添加することによって、Cys111の側鎖がスルフェン酸・スルホン酸に酸化されることを質量分析によって明らかにした。また、Cys111の側鎖がスルフェン酸に酸化されたSOD1を模倣したC111D変異型SOD1を作製し、熱安定性や亜鉛イオンとの結合親和性について評価した。特に、C111D変異によってSOD1の熱安定性が若干ではあるが低下することがわかったものの、生理的温度においてタンパク質のミスフォールディングが引き起こされるほどの安定性低下ではなかった。しかし、過酸化水素で酸化したSOD1は疎水性度が増大しており、変性していることが示唆されたことから、酸化によるSOD1の変性メカニズムについてさらに検討を進めている。

  • Detection of misfolded Cu/Zn-superoxide dismutase proteins with Caenorhabditis elegans

    2020.07
    -
    2022.03

    MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, Furukawa Yoshiaki, Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory), Principal investigator

    　View Summary

    Misfolding of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) proteins is a pathological hallmark of a neurodegenerative disease, familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS). Here, we describe a unique method to detect misfolded SOD1 by using a nematode, Caenorhabditis elegans. A mutant SOD1 protein is known to misfold into either amyloid-like, insoluble aggregates or disulfide-crosslinked, soluble oligomers in vitro. When those misfolded SOD1 proteins in vitro were administered to the worms, we observed adverse effects of the oligomers but not the aggregates on C. elegans such as shortened lifespan, decreased motility, and deteriorated defecation. While a mechanism behind the trapping of worms with the oligomers remains obscure, this study reveals that C. elegans has potential to detect misfolded proteins even in a sub-micromolar concentration.

  • 生命金属動態を制御するシャペロン分子ネットワークの解明

    2019.06
    -
    2024.03

    MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas, Principal investigator

    　View Summary

    本研究では、銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1, SodC）の成熟化過程に着目し、生体内における生命金属動態制御の理解と、その破綻がもたらす疾患発症機序の解明を目標としている。その実現に向けて本年度は、バクテリアSodCによる銅イオン獲得のメカニズムとヒトSOD1への銅・亜鉛イオンの結合メカニズムの解明に取り組んだ。まず、SodCによる銅イオン獲得のメカニズムについては、SOD1/SodCに保存された分子内ジスルフィド結合に関わるシステイン残基が、銅イオンや亜鉛イオンの獲得に重要な役割を果たしうることを明らかにできた。また、ヒトSOD1への銅・亜鉛イオン結合プロセスにおいては、分子内ジスルフィド結合が形成していると、銅・亜鉛イオンの結合サイトに金属イオンがランダムに結合してしまうことがわかった。特に、銅イオン結合サイトへの亜鉛イオンの結合を防ぐためには、ジスルフィド結合が切断されている必要があった。以上より、SOD1やSodCへの金属イオン結合は、ジスルフィド結合に形成するシステイン残基によって制御されていることがわかった。これらの成果は、２報の原著論文として報告するとともに、６件の招待講演として発表を行った。

display all >>

Page Top ▲

Awards 【 Display / hide 】

  • 平成２８年秀でた利用成果

    古川 良明, 2016, 文部科学省「ナノテクノロジープラットフォーム」, 神経変性疾患の発症に関わるタンパク質ミスフォールディング

  • 若手奨励賞

    古川 良明, 2009, 日本生物物理学会, ポリグルタミン病の新たな分子病理メカニズム－タンパク質線維の構造伝播による発症制御の可能性

  • 若手招待講演者

    古川 良明, 2005, 日本生物物理学会, 筋萎縮性側索硬化症に見られるSOD1蛋白質の凝集化機構－翻訳後修飾による構造制御の重要性－

Page Top ▲
 

Courses Taught 【 Display / hide 】

  • TOPICS IN BIOINORGANIC CHEMISTRY

    2025

  • SEMINAR IN CHEMISTRY

    2025

  • MOLECULAR BIOLOGY (BIOLOGICAL CHEMISTRY 3)

    2025

  • LABORATORY IN SCIENCE

    2025

  • LABORATORIES IN CHEMISTRY 1

    2025

display all >>

Page Top ▲
 

Memberships in Academic Societies 【 Display / hide 】

  • The Society of Biological Inorganic Chemistry, 

    2013.03
    -
    Present

  • 日本蛋白質科学会, 

    2010.03
    -
    Present

  • The Society for Neuroscience, 

    2009.03
    -
    Present

  • 日本神経科学学会, 

    2008.04
    -
    Present

  • 日本生物物理学会, 

    1998.03
    -
    Present

display all >>

Page Top ▲

Committee Experiences 【 Display / hide 】

  • 2024.07
    -
    Present

    評議員, 金属の関与する生体関連反応シンポジウム

  • 2024.06
    -
    Present

    副会長, 生命金属科学研究会

  • 2024.03
    -
    Present

    委員, 日本学術振興会R051メタロミクス委員会

  • 2022
    -
    2023

    代議員, 日本化学会関東支部

  • 2019
    -
    Present

    幹事, 日本毒性学会 生体金属部会

display all >>

Page Top ▲