慶應義塾研究者情報データベース

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

• 2005年04月

  -

  2007年03月

  静岡赤十字病院, 院研修医

• 2007年04月

  -

  2009年03月

  慶應義塾大学病院, 放射線科, 専修医

• 2009年04月

  -

  2011年01月

  川崎市立川崎病院, 放射線治療科, 医師

• 2011年02月

  -

  2011年03月

  独立行政法人東京医療センター, 放射線科, レジデント

• 2011年04月

  -

  2012年03月

  独立行政法人東京医療センター, 放射線科, 医員

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 1999年04月

  -

  2005年03月

  慶應義塾大学, 医学部

  大学, 卒業

• 2013年04月

  -

  2017年03月

  慶應義塾大学, 医学部

  大学院, 単位取得退学, 博士

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 博士（医学）, 慶應義塾大学, 課程, 2020年12月

免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

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• 医師免許, 2005年

• 放射線治療専門医, 2011年09月

• がん治療認定医, 2013年04月

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス / 放射線科学

研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

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• がん幹細胞

• 低酸素

• 脳腫瘍

論文 【 表示 ／ 非表示 】

論文 【 表示 ／ 非表示 】

• Mean heart dose-based normal tissue complication probability model for pericardial effusion: a study in oesophageal cancer patients

  Fukada J., Fukata K., Koike N., Kota R., Shigematsu N.

  Scientific Reports （Scientific Reports)  11 （ 1 ） 18166 2021年12月

  ISSN  2045-2322

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  We investigated the normal tissue complication probability (NTCP) of the incidence of pericardial effusion (PCE) based on the mean heart dose (MHD) in patients with oesophageal cancer treated with definitive chemoradiotherapy. The incidences of PCE in any grade (A-PCE) and symptomatic PCE (S-PCE) were evaluated separately. To identify predictors for PCE, several clinical and dose-volume parameters were analysed using a receiver operating characteristic (ROC) curve and multivariate regression analysis. To validate its clinical applicability, the generated NTCP model was compared to the Lyman–Kutcher–Burman (LKB) model. Among 229 eligible patients, A-PCE and S-PCE were observed in 100 (43.7%) and 18 (7.9%) patients, respectively. MHD showed a preferable area under the curve (AUC) value for S-PCE (AUC = 0.821) and A-PCE (AUC = 0.734). MHD was the only significant predictor for A-PCE; MHD and hypertension were selected as significant factors for S-PCE. The estimated NTCP, using the MHD-based model, showed excellent correspondence to the LKB model in A-PCE and S-PCE. The NTCP curve of A-PCE was gentler than that of S-PCE and had no threshold. The MHD-based NTCP model was simple but comparable to the LKB model for both A-PCE and S-PCE. Therefore, the estimated NTCP may provide clinically useful parameters for predicting PCE.

  • Access to Document (DOI)

• Thymoma-associated T-cell immunodeficiency after radiotherapy: A case report

  Nakagawara K., Chubachi S., Azekawa S., Otake S., Saito A., Okada M., Lee K., Masaki K., Koike N., Kamata H., Kawada I., Suzuki S., Ishii M., Fukunaga K.

  Respiratory Medicine Case Reports （Respiratory Medicine Case Reports)  33   101408 2021年01月

  ISSN  2213-0071

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  Acquired immunodeficiency in thymoma (Good's syndrome) without hypogammaglobulinemia is a rare condition. Here we describe the case of a 29-year-old Japanese woman with thymoma-associated T cell immunodeficiency after radiation therapy. She was admitted to the hospital with refractory pneumonia, which resulted from as T cell immunodeficiency, as revealed through low peripheral lymphocytes and oral candidiasis triggered through radiotherapy and required long-term antimicrobial therapy. Although radiotherapy is commonly administered for thymoma, our findings suggest that physicians should consider carrying out lymphocyte counts during thymoma treatment.

  • Access to Document (DOI)

• 2-Nitroimidazoles induce mitochondrial stress and ferroptosis in glioma stem cells residing in a hypoxic niche

  Koike N., Kota R., Naito Y., Hayakawa N., Matsuura T., Hishiki T., Onishi N., Fukada J., Suematsu M., Shigematsu N., Saya H., Sampetrean O.

  Communications Biology （Communications Biology)  3 （ 1 ） 450 2020年12月

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  © 2020, The Author(s). Under hypoxic conditions, nitroimidazoles can replace oxygen as electron acceptors, thereby enhancing the effects of radiation on malignant cells. These compounds also accumulate in hypoxic cells, where they can act as cytotoxins or imaging agents. However, whether these effects apply to cancer stem cells has not been sufficiently explored. Here we show that the 2-nitroimidazole doranidazole potentiates radiation-induced DNA damage in hypoxic glioma stem cells (GSCs) and confers a significant survival benefit in mice harboring GSC-derived tumors in radiotherapy settings. Furthermore, doranidazole and misonidazole, but not metronidazole, manifested radiation-independent cytotoxicity for hypoxic GSCs that was mediated by ferroptosis induced partially through blockade of mitochondrial complexes I and II and resultant metabolic alterations in oxidative stress responses. Doranidazole also limited the growth of GSC-derived subcutaneous tumors and that of tumors in orthotopic brain slices. Our results thus reveal the theranostic potential of 2-nitroimidazoles as ferroptosis inducers that enable targeting GSCs in their hypoxic niche.

  • Access to Document (DOI)

• Antifungal Agent Luliconazole Inhibits the Growth of Mouse Glioma-initiating Cells in Brain Explants.

  Nagashima H, Koike N, Yoshida K, Saya H, Sampetrean O

  The Keio journal of medicine （Keio Journal of Medicine)  69 （ 4 ） 97 - 104 2020年07月

  ISSN  0022-9717

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  © 2020 by The Keio Journal of Medicine. Imidazole antifungal compounds exert their antipathogenic effects through inhibition of sterol biosyn-thesis. These drugs have also recently been identified as candidate anticancer agents for several solid tumors including glioblastoma. However, their effects on glioma-initiating cells (GICs), i.e., glioma cells with stemlike properties that are able to initiate tumors, remain unclear. Consequently, we examined the effects of the optically active imidazole compound luliconazole on mouse GICs and GIC-based tumors. Luliconazole impaired in a concentration-dependent manner the growth of spheres formed by GICs in vitro. In contrast to the inhibitory effects of ionizing radiation and temozolomide on sphere growth, that of luliconazole was attenuated by the addition of exogenous cholesterol. Exposure to luliconazole of brain slices derived from mice with orthotopic GIC implants for 4 days in culture resulted in a marked increase in the number of tumor cells positive for cleaved caspase-3, but without a similar effect on nor-mal cells. Furthermore, in brain slices, luliconazole inhibited the expansion of GIC-based tumors and the parenchymal infiltration of tumor cells. Our findings therefore indicate that luliconazole effectively targets GICs, thereby providing further support for the antitumorigenic effects of imidazole antifungal compounds.

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• Vasodilator oxyfedrine inhibits aldehyde metabolism and thereby sensitizes cancer cells to xCT-targeted therapy

  Otsuki Y., Yamasaki J., Suina K., Okazaki S., Koike N., Saya H., Nagano O.

  Cancer Science （Cancer Science)  111 （ 1 ） 127 - 136 2020年01月

  ISSN  13479032

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  © 2019 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association. The major cellular antioxidant glutathione (GSH) protects cancer cells from oxidative damage that can lead to the induction of ferroptosis, an iron-dependent form of cell death triggered by the aberrant accumulation of lipid peroxides. Inhibitors of the cystine-glutamate antiporter subunit xCT, which mediates the uptake of extracellular cystine and thereby promotes GSH synthesis, are thus potential anticancer agents. However, the efficacy of xCT-targeted therapy has been found to be diminished by metabolic reprogramming that affects redox status in cancer cells. Identification of drugs for combination with xCT inhibitors that are able to overcome resistance to xCT-targeted therapy might thus provide the basis for effective cancer treatment. We have now identified the vasodilator oxyfedrine (OXY) as a sensitizer of cancer cells to GSH-depleting agents including the xCT inhibitor sulfasalazine (SSZ). Oxyfedrine contains a structural motif required for covalent inhibition of aldehyde dehydrogenase (ALDH) enzymes, and combined treatment with OXY and SSZ was found to induce accumulation of the cytotoxic aldehyde 4-hydroxynonenal and cell death in SSZ-resistant cancer cells both in vitro and in vivo. Microarray analysis of tumor xenograft tissue showed cyclooxygenase-2 expression as a potential biomarker for the efficacy of such combination therapy. Furthermore, OXY-mediated ALDH inhibition was found to sensitize cancer cells to GSH depletion induced by radiation therapy in vitro. Our findings thus establish a rationale for repurposing of OXY as a sensitizing drug for cancer treatment with agents that induce GSH depletion.

  • Access to Document (DOI)

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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• クロロキンのドラッグリポジショニングによる新規放射線増感治療の開発

  小池, 直義

  科学研究費補助金研究成果報告書 2020年

• 膠芽腫の低酸素領域克服に向けた薬剤の同定と解析

  小池, 直義

  科学研究費補助金研究成果報告書 2019年

• 低線量照射における放射線超感受性を用いた低侵襲がん治療戦略の開発 : 膠芽腫での検討

  小池, 直義

  科学研究費補助金研究成果報告書 2019年

総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

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• 放射線治療のトランスレーショナルリサーチと臨床へのインパクト　低酸素ニッチ内癌幹細胞の放射線抵抗性の克服戦略(Role of Translational Research in Radiation Oncology　Strategies to overcome the radioresistance of cancer stem cells residing in hypoxic niches)

  サンペトラ・オルテア , 小池 直義, 佐谷 秀行

  日本癌学会総会記事 ((一社)日本癌学会)  78回   SST4 - 1 2019年09月

  ISSN  0546-0476

研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

• 放射線照射後のマウス心臓の形態学的・病理学的検討

  小池　直義

  日本放射線腫瘍学会第32回学術大会, 

  2019年11月

  , 

  ポスター発表

• マウス膠芽腫モデルにおける低酸素放射線増感剤ドラニダゾールの効果

  小池 直義

  日本放射線腫瘍学会第30回学術大会, 

  2017年11月

  , 

  口頭発表（一般）

• グリオーマ幹細胞の放射線抵抗性におけるネスチンの役割の解析

  小池 直義

  日本放射線腫瘍学会第29回学術大会, 

  2016年11月

  , 

  口頭発表（一般）

• 放射線によって誘導されるグリオーマ幹細胞の細胞外小胞の解析

  小池 直義

  第33回日本脳腫瘍学会学術集会, 

  2015年12月

  , 

  ポスター発表

• Cell cycle imaging in irradiated murine glioma stem cells.

  小池 直義

  International Symposium on Multi-dimensional Fluorescence Live Imaging of Cellular Functions and Molecular Activities, 

  2015年01月

  , 

  ポスター発表

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• 光感受性物質による放射線増強効果を用いた悪性脳腫瘍に対する新規治療の開発

  2021年04月

  -

  2024年03月

  慶應義塾大学, 三島 眞代、三島 一彦, 深田 淳一, 小池 直義, 基盤研究(C), 未設定

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  悪性脳腫瘍の中でも膠芽腫は最も治療困難かつ予後不良な悪性腫瘍で放射線治療が腫瘍の長期制御において重要な役割を担う。しかし高い放射線抵抗性により未だ治療成績は不十分であり放射線抵抗性の解除を目指す新規治療が望まれる。光感受性物質である5-アミノレブリン酸は膠芽腫摘出術時に用いる診断用既存薬であり腫瘍特異的に高い集積能を有する。申請者らはヒト膠芽腫細胞株の放射線感受性解析において5-ALAが放射線増感効果を有することを見出した。本研究は既存薬再開発として脳腫瘍細胞における5-ALAの放射線増感剤としての薬効を証明しその増感機序及び腫瘍増殖抑制機序を解明することにより新規治療法の開発を目的とする。

• 放射線による心毒性の克服に向けた病態解析と細胞骨格を標的とした新規治療法の検討

  2020年04月

  -

  2022年03月

  慶應義塾大学, 小池 直義, 若手研究, 未設定

  　研究概要を見る

  放射線治療で肺がん、食道がんを含む胸部悪性腫瘍は根治可能な疾患となりつつある。一方で長期生存が達成されることで、新たに顕在化した問題として胸部放射線治療による晩発性の心毒性がある。放射線誘発性の心毒性発症のメカニズムは不明な点が多く、予防法や根本的治療法は確立されていない。そこで、本研究では、照射による心毒性のメカニズムの解明と心毒性の軽減を目指して、筋線維芽細胞を標的とした治療の確立をマウスモデルで試みる。

• ポルフィリン前駆体による悪性脳腫瘍に対する新規放射線増感治療の開発

  2018年04月

  -

  2021年03月

  慶應義塾大学, 川田 哲也、三島 一彦, 公田 龍一, 深田 淳一, 小池 直義, 基盤研究(C), 未設定

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  悪性グリオーマ摘出術において蛍光診断薬として用いられる5-aminolevulinic acid (5-ALA)は、その代謝物である細胞内のヘム代謝系酵素であるプロトポルフィリンⅨ(PpIX)が腫瘍細胞内に特異的に蓄積能を有することを利用している。5-ALAは診断用薬剤として既に臨床使用されているため、脳腫瘍に対する移行性・集積性は十分な裏付けと実績がある薬剤であり、本研究は「安全性・脳腫瘍集積性が確立された既存薬剤において放射線増感効果を有するものはあるか」という問いに端を発して既存薬再開発として脳腫瘍細胞における5-ALAの放射線増感剤としての薬効を証明し、その機序を解明することにより新規薬剤開発に繋がるような知見の発見を目的とする。
  本年度の研究実積として、5-ALAをヒト悪性グリオーマ培養細胞株U251,LN229, LN428に投与した後に照射を行い、コロニー法により5-ALAの放射線増感効果を検討した。その結果、5-ALA 投与後の照射では、5-ALA投与を行わない照射単独に比べコロニー形成能が抑制されることが示され、In vitro において5-ALAは放射線増感作用をもつことが確認された。しかしながら5-ALAと放射線照射の併用がどのような機序で放射線増感作用に影響を及ぼすかはこれまでに明らかにされておらず、5-ALAの放射線増感剤としてのメカニズムはまだ不明な点が多く残されている。そこで我々は照射と5-ALAの併用による抗腫瘍効果の機序として、細胞周期について検討した。その結果、5-ALAと照射併用では、5-ALA単独、照射単独に比較し、G2/M期に細胞周期が集積する傾向が確認された。この結果は5-ALAは悪性グリオーマ細胞に対して有効な放射線増感剤となりうる可能性が示唆された。
  まず悪性ヒトグリオーマ細胞株U251,LN229, LN428の細胞生存率をコロニー法で検討した。その結果、5Gy単独の照射では生存率60％以上を各細胞株が示したことより、以下の実験では照射線量は5Gyを用いた。
  5-ALAは1mM濃度に調整し細胞生存アッセイ法に使用した。96wellのプレートを用い各wellに5000個の悪性ヒトグリオーマ細胞株U87, U251, LN229を培養し、1 mM の5-ALAで4時間処理後、CCK-8 assayキット (Dojindo, Kumamoto, Japan)を用いて生細胞の測定を行った。その結果、細胞株U87, U251, LN229ともに5-ALAが細胞に与える影響は非常に低かった。
  予備実験によって得られた情報とコロニー法の結果をもとに、5-ALAを1 mM濃度に調整し、ヒトグリオーマ細胞株U87, U251, LN229に4時間作用させた。その後放射線5Gyを照射し37度で培養し、14日培養した後コロニー形成能を検討した。5-ALA投与を行わない照射単独に比べコロニー形成能が抑制された。以上よりIn vitroにおいて5-ALAは悪性ヒトグリオーマ細胞株に対し放射線増感作用を持つことが確認された。
  PI法によりフローサイトメーターで細胞周期を解析した。10cm dishに悪性ヒトグリオーマ細胞株U87, U251, LN229を培養し、5-ALA (1 mM)を投与し4時間後5Gyで照射し24時間後に細胞を固定しサンプルとした。結果、5-ALAと照射併用により、5-ALA単独、照射単独に比較し、G2/M期に細胞周期が集積する傾向を示した。
  10cm dishに悪性ヒトグリオーマ細胞株U87, U251, LN229を培養し、5-ALA(1 mM)を投与し4時間後に5Gy照射し24時間後にAnnexin V-PI染色しフローサイトメーターによるアポトーシスの解析を行う。次に悪性ヒトグリオーマ細胞株に対する照射後TUNEL法を行なう。5-ALAと照射の併用は5-ALA単独投与、照射単独と比較し、アポトーシスを検出する。
  5-ALAの悪性グリオーマ細胞株に対する放射線増感作用の分子メカニズムを解明する目的で、細胞死や生存の重要なシグナル分子であるAKT, PARP, Caspase3の活性化状態を免疫ブロット法で検討する。また、5-ALA添加の有無により、放射線照射後のグリオーマ細胞のDNA損傷の程度の違いを比較する目的で、核内のリン酸化γH2AXの発現量を細胞免疫染色、免疫ブロット法で検討する。
  6週齢のBALB/cnu/nu雌マウスの背部皮下に1x106個/50μlの悪性グリオーマ細胞を移植し皮下腫瘍モデルを作成する。使用する細胞は実験1の結果を参考にして決定する。作成した悪性グリオーマ皮下腫瘍モデルを用いて、無治療群、放射線治療単独群、5-ALA単独投与群、5-ALA+放射線治療群の4群間の腫瘍量の変化を継時的に比較する。悪性グリオーマ皮下移植後5日目に5-ALA投与と放射線治療を実施する。5-ALAはマウスの体重に応じ腹腔投与を行い、放射線治療は5-ALA投与4時間後に麻酔沈静下に実施する。経時的に腫瘍径を測定し、 無治療群の腫瘍量を指標にして屠殺時期を決定し、腫瘍重量を計測する。

• クロロキンのドラッグリポジショニングによる新規放射線増感治療の開発

  2018年04月

  -

  2021年03月

  慶應義塾大学, 茂松 直之、深田 淳一, 公田 龍一, 小池 直義, 基盤研究(C), 未設定

  　研究概要を見る

  前年度に続いて膵臓癌に対するクロロキンの放射線増感効果を探索した。ヒト膵臓癌培養細胞MiaPaCa2におけるクロロキンの至適投与濃度を検討するため、WST-8を用いて吸光度を測定し、クロロキン投与後の生細胞数を測定した。96well plateにMiaPaCa2を2x103/wellで播種し、クロロキン（0、1、2、5、10、20、50　μM）を加え、72時間後に細胞数の測定を行った結果、IC50％は5-12μM程度であった。
  次に放射線増感効果を評価するためにコロニー形成法を行った。10cmディッシュに500、1000、5000、100000個の細胞を播種した。同日クロロキン0あるいは5μMの投与を行い、培養開始から24時間後に放射線照射0、2、5、10Gyを行った。クロロキンを含んだ培地は72時間後に交換した。10-14日後に固定し、細胞の生存率を計測した。10Gyでの生存率はクロロキン投与群で4.4-6.9%、非投与群で2.4-3.5%であり、通常培地におけるクロロキン投与による明らかな放射線増感効果は得られなかった。
  次に膵癌組織の低酸素状態に近い状態でのクロロキンによる増感効果を評価するため、Propidium iodide（PI）を用いて評価することとした。96well超低接着プレートにMiaPaCa2を1x103/wellで播種し、24時間後にクロロキン（0、5、10μM)の投与、72時間後に放射線照射（0、5、10）Gyを行った。培養開始後6日目にPIを投与し、7日目に蛍光顕微鏡にて観察した。放射線照射群、クロロキン投与群、放射線照射＋クロロキン投与群はコントロールと比し蛍光が強い傾向にあった。しかし、放射線照射にクロロキン投与を加えることによる定性的な上乗せ効果は明らかではなかった。
  まずクロロキンによるIC50％が5-12μM程度であるという結果を培養細胞MiaPaCa2を用いたWST-8 Assayより得ることができ、基礎となるクロロキン投与量を確定することができた。次に、クロロキンの放射線増感効果の評価をコロニー形成法で測定したが、通常培養でのコロニー形成能はクロロキン投与併用においても大きな変化は見られず、放射線増感効果は明らかでなかった。
  続いて、スフェロイド形成下におけるクロロキンの放射線増感効果の評価を行った。前年度はスフェロイドのサイズ評価を行ったが、形状が不整であることから評価が難しかったため、今回は死細胞を染色するPIを用いた。本検討ではクロロキン投与・放射線照射を行うことで細胞死が亢進している事を確認することができた。しかし、クロロキン投与を放射線照射に追加することによる蛍光の増加は定性的に認められず、明らかな放射線増感効果は観察できなかった。これに関してはMiaPaCa2のスフェロイド形成能が高くない事が原因である可能性も考えられ、よりスフェロイド形成能が高いとされているCapan-1での再検を検討している。
  クロロキン至適濃度を確定し、通常培地でのクロロキン投与による放射線増感効果は見られないことまでは示せたが、進捗状況としては、予定よりやや遅れている。この理由としては、コロニー形成法に適した細胞数やクロロキン濃度、暴露期間など検討すべき因子が多岐にわたり、条件確定に時間を要したことと、明らかな増感効果が見られないか条件を変じて繰り返しの実験を要したためである。次年度は今年度得られた培養条件や検討した細胞腫を利用する事で、効率的に研究を進めることが可能と思われる。
  １）低栄養培地におけるクロロキン投与と細胞応答
  次年度はまず、オートファジーが十分に発現すると思われる低栄養培地で細胞を培養し、細胞応答について検討を行う。具体的には細胞生存率、DNA損傷、オートファジー発現、アポトーシス誘導、細胞周期の変化について検討する。3次元スフェロイド形成の手法は本年度確立しているが、より良好なスフェロイド形成を得るため、細胞腫はCapan-1を用いる。放射線照射、クロロキン投与、照射と薬剤併用の3群で処理を行い、変化を比較する。オートファジーを検出するBeclin-1抗体とPIによる多重染色を行い、オートファジーの阻害と細胞死の関連につき解析する。免疫染色による蛍光の観察に加え、フローサイトメトリーによる定量的測定を行う。
  ２）クロロキン投与とmTOR阻害剤投与の比較
  前項と同様の処理を行い、mTOR系活性を解析することでクロロキンの作用部位、作用機序を明らかにする。これまで当研究室で解析してきたmTOR阻害剤（エベロリムス）はクロロキンと異なりオートファジーを活性化する。mTOR阻害剤は抗腫瘍効果を有しており放射線との併用効果も観察されている。この点について、クロロキンと抗腫瘍効果、作用を比較検討することで放射線増感効果が高い薬剤を特定する。
  ３）実験動物を用いた放射線増感効果
  in vitro でクロロキンによる放射線増感効果を明らかにできれば、膵癌細胞をヌードマウス大腿皮下に移植し腫瘍を形成させる。放射線照射、クロロキン投与、照射とクロロキン投与を行い、腫瘍増殖率を測定する。さらに固定凍結切片を作成し、in vivo におけるオートファジー活性及びmTOR活性を評価する。免疫染色や動物用CT撮像もこれまで経験しており、臨床応用に結びつけ、治療成績向上につながりうる研究となるように実験を進める。

• 膠芽腫の低酸素領域克服に向けた薬剤の同定と解析

  2018年04月

  -

  2020年03月

  文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 小池　直義, 若手研究, 補助金,  研究代表者

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  本研究は膠芽腫の治療のために、治療抵抗性である低酸素部位をターゲットとした治療法を検討している。低酸素部位特異的に集積する2-ニトロイミダゾール化合物に着目して膠芽腫において放射線との併用、および単剤での治療効果を評価した。
  膠芽腫の同種同所移植モデルにおいて、15Gyの照射と2-ニトロイミダゾール化合物を併用することで照射単独に比して生存期間の延長を認め、2-ニトロイミダゾール化合物の放射線増感作用を明らかにした。
  in vitroの系で、膠芽腫幹細胞に対して2-ニトロイミダゾール化合物は低酸素環境下では細胞死を誘導することをPI法で確認した。さらにスフェアで評価したところ低酸素特異的に細胞死を誘導していた。細胞死のメカニズムを評価するために、マイクロアレイを用いた発現解析を行ったところ、2-ニトロイミダゾール化合物による細胞死の原因として活性酸素の関与が示唆された。活性酸素の発生源としてミトコンドリアの関与を検討したところ、2-ニトロイミダゾール化合物投与で酸素消費量が減少し、さらに電子伝達系のcomplexⅠ/Ⅱ依存的な酸素消費が減少していることが明らかになった。つまり、2-ニトロイミダゾール化合物はミトコンドリアへのダメージを誘導し、細胞内の活う酸素を上昇させることが示唆された。
  引き続いて、膠芽腫を移植した脳を摘出しスライスカルチャーを行い、2-ニトロイミダゾール化合物の効果を確認した。低酸素環境下ではスライスカルチャーにおいても細胞死を効率的に誘導することを確認し、臨床応用に向けての可能性が示唆された。
  低酸素の評価をEF5を使用して評価することに成功したため、低酸素環境特異的な評価が可能となった。マイクロアレイの結果から、ニトロイミダゾールによる細胞死のメカニズムを同定できた。
  ex vivoの系においても2-ニトロイミダゾール化合物の低酸素環境下での効果を示すことができ、研究は順調に進展している。
  in vitro、ex vivo、でニトロイミダゾール単剤の効果を示すことができたため、今後は膠芽腫の同種モデル(in vivo)での効果を検討する。放射線との併用では増感効果を示せたため、単剤での効果、特に低酸素領域に対する効果をマウスの病理組織を用いて評価する。
  ミトコンドリア、特にTCAサイクルへの影響を確認するために、2-ニトロイミダゾール化合物投与時のメタボローム解析を行う予定である。
  更に、ヒト膠芽腫細胞においても2-ニトロイミダゾール化合物が同様の効果があるかを評価していく。

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

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• 放射線医学「治療」

  2020年度, 秋学期, 講義, 専任, 1時間

• 放射線医学臨床実習

  2020年度, 通年, 講義, 専任, 3時間

• 放射線医学臨床実習

  2019年度, 通年, 実習・実験, 兼任, 3時間

• 放射線医学臨床実習

  2018年度, 通年, 実習・実験, 兼任, 3時間

• 放射線医学臨床実習

  2017年度, 通年, 実習・実験, 兼任, 3時間

所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

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• 日本癌学会, 

  2018年08月

  -

  継続中

• 日本脳腫瘍学会, 

  2015年

  -

  継続中

• 日本医学放射線学会, 

  2007年

  -

  継続中

• 日本放射線腫瘍学会, 

  2007年

  -

  継続中