Details of a Researcher - Hosoya, Makoto

Research Projects of Competitive Funds, etc. - Hosoya, Makoto

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コモンマーモセットを用いた内耳蝸牛における細胞多様性形成とその維持制御機構の検討

2024.04

2027.03

基盤研究(C), Principal investigator

進化動物学的知見からの発生時間軸の種差を応用した聴覚器発生の高時間分解解析

2021.07

2023.03

MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory), Principal investigator

コモンマーモセットを用いた内耳研究プラットフォームの創生

2020.04

2023.03

Keio University, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), No Setting

内耳研究には齧歯類や鳥類・ゼブラフィッシュなどの非ヒト非霊長類モデル動物が用いられるが、これらを駆使しても解決できない科学的課題がときに存在し、その原因の一つにモデル動物とヒトの間の種差の存在が指摘されている。とくに内耳研究では、種差の問題の克服のための新しい研究ツールの確立が求められていた。
本計画ではコモンマーモセット内耳研究を、胎生期から高齢個体に到るまでの全ライフスパンに拡張する。内耳発生学的研究および加齢性難聴研究プラットフォームとして確立すると同時に、遺伝性難聴モデル動物としての拡充を図るべく分子生物学的手法を用いて組織解剖学的な詳細な検討を行い、霊長類内耳細胞の網羅的な解析を行う。

Binaural brain mechanism of bilateral cochlear implants with auditory neuropathy

2020.04

2023.03

独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), Grant-in-Aid for Scientific Research (C), No Setting

1996年に新しい聴覚障害として研究代表者の加我がAuditory Nerve Disease (AND)、米国のStarrがAuditory Neuropathy (AN)としてそれぞれ発表したが、現在では同一の新しい聴覚障害として世界的に認知されている。また2008年には本疾患の先天性障害について米国のNorthernらがANSDとして提案した。現在、ANSDの効果的な治療の主たる方法は両側人工内耳手術である。しかし、ANSDはsynaptopathyとneuropathyの少なくとも2タイプがあり、両耳聴が中枢聴覚で成立しているか全く不明で、単耳聴と両耳聴成立の有無を明らかにすることで病態生理についての解明に取り組み、ANSDの小児と成人患者の聴覚・言語認知能力の解明に貢献する。

多層オミックスとiPS技術,霊長類モデルを駆使した加齢性難聴への挑戦

2019.06

2022.03

Keio University, Challenging Research (Pioneering), No Setting

難聴は65歳以上の高齢者の1/3、世界で約5億人が罹患し、QOLの低下のみならず認知症や高齢者のうつ病の危険因子ともされ、未曾有の超高齢社会を迎えた本邦での健康寿命延伸には欠かせない課題である。加齢で進行する難聴は、音刺激の感覚受容器である内耳に原因があるとされるが、内耳は側頭骨の奥深くに存在して生検できず、詳細なメカニズムは不明な点が多い。
本研究では、多層オミックス解析と霊長類モデルを駆使して、この治療法不在の疾患に迫り、原因の一端を解明し、最終的には難聴治療・予防法の開発を目指す。

Development of novel therapeutics for the cochlear hearing impairments by using hiPSCs and common marmoset models

2018.04

2021.03

Keio University, Grant-in-Aid for Scientific Research (A), No Setting

Development of novel therapeutics for autoimmune inner ear disorder by using new transgenic mouse model

2018.04

2021.03

Keio University, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), No Setting

ヒトiPS細胞を用いた遺伝性進行性難聴DFNA５の病態解析と創薬スクリーニング

2018.04

2020.03

MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, Grant-in-Aid for Early-Career Scientists , Principal investigator

2018年度は、研究計画に基づいて正常iPS細胞にCRISPR/Cas9を用いてDFNA5変異を導入した、DFNA5疾患特異的iPS細胞を3ライン樹立した。これまでに、我々は、正常細胞からの内耳DFNA5陽性細胞の誘導法を確立している。（Hosoya et al, Cell Reports, 2017）これまでの予備実験による検討では、正常iPS細胞からDFNA5陽性細胞を高効率で誘導することが可能であることを確認していた。本研究においては、この方法を用いてDFNA5変異iPS細胞から同様の方法で変異DFNA5発現細胞を誘導することを予定していた。今年度は、実際にこれまでに樹立した疾患特異的iPS細胞から、DNFA5陽性細胞を誘導が可能であるか検討した。
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遺伝子変異を加えたDFNA5変異iPS細胞からもこれまでの正常細胞に対する誘導法と同様の方法によってDFNA5発現する内耳細胞を誘導することが可能であった。実際樹立した3ラインに対して誘導を行いライン間の差も検討したが、ライン毎に大きな差がなく、DFNA5の発現を確認することが可能であった。DFNA5の発現に関しては、RNAレベルおよびタンパクレベルでの発現を確認することが可能であった。
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並行して、正常細胞におけるDFNA5の発現の変化をRNAレベルおよびタンパクレベルで解析した。細胞ストレスXを負荷した場合、DFNA5の発現量はRNAレベルで増加することが分かった。一方、その後タンパクとして合成されたDFNA5はストレスの増加に伴い切断され分子量が変化することが確認された。今後、疾患ラインにおいて本現象が影響されるかどうかを検討する。
当初の予定通り、複数の疾患ラインを準備することができた。今後は、これらのラインを用いて実験計画に基づき機能解析を行っていく。
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疾患ラインからも目的とするDFNA5陽性内耳細胞の誘導が可能であることが確認された。本細胞と、正常ラインから誘導された内耳細胞を比較検討することで、今後の研究が順調に進められると考えられる。また、正常ラインにおけるDFNA5の発現誘導、タンパク合成後の切断などの現象などの基礎的なプラットフォーム作成が2018年度に終了した。このため、予定通り、今後のこの系を用いたDFNA5変異の細胞に与える影響を解析することが可能であり、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
正常ラインにおけるDFNA5の発現誘導、タンパク合成後の切断などの現象などの基礎的なプラットフォーム作成が2018年度に終了した。今後、この系を用いて、DFNA5の変異が細胞生物学的に、どのような変化をもたらすかを検討する。具体的には、正常細胞由来内耳細胞と同様に、DFNA5変異内耳細胞に細胞ストレスXを加え、発現量に変化がみられるか、細胞ストレスに対する脆弱性がどのように変化するか、また、正常細胞にみられたタンパクレベルでの切断が影響されるかについて検討を加える。
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正常細胞と変異細胞の間で違いがみられた場合、それが、難聴の原因を説明しうる可能性が高かった場合は、2019年度の実験計画通り、薬剤スクリーニングを試みる予定である。

Establishment of selective outer hair cell differentiation induction method from human iPS cells and research of deafness by diseased iPS cells.

2016.04

2019.03

Keio University, Suzuki Noriomi, FUJIOKA Masato, HOSOYA Makoto, Grant-in-Aid for Young Scientists (B), No Setting

①Establishment of selective differentiation induction to outer hair cells: We aimed to establish a selective differentiation induction method from inner ear progenitor cells to outer hair cells by examining conditions such as types and concentrations of reagents. We examined the conditions, such as type of reagent, concentration, and exposure time, with reference to the gene expression pattern in the common marmoset, which is a primate.
②Examination of gene expression pattern in common marmoset: We examined the expression pattern in the cochlear epithelium of WFS1, a gene responsible for Wolfram syndrome, which is one of hereditary diseases presenting with deafness, using the common marmoset, a small primate. In addition, we also examined the responsible gene for hereditary deafness whose expression in outer hair cells has been confirmed.

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