競争的研究費の研究課題 - 山上　亘

若年性子宮体がんの妊孕性温存療法における腫瘍予後／妊娠予後予測因子の探索

2023年04月

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2026年03月

科学研究費助成事業, 山上 亘, 基盤研究(C), 未設定

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子宮体癌・子宮内膜異型増殖症に対する妊孕性温存療法症例のうち、再発を経験した症例の初発時および再発時のホルマリン固定パラフィン包埋切片（FFPE）を用いてホルモン受容体やp53、ミスマッチ修復タンパクの免疫組織化学を行い、またFFPEよりDNAおよびRNAを抽出して、POLEやMMR遺伝子を含む遺伝子パネルシーケンスおよびRNAシーケンスによる発現解析等を行う。それらと、臨床病理学的因子や再発，妊娠，生児獲得などの予後情報との関連性の解析を行った上で，治療開始前に病変消失や再発，妊娠予後などが予測可能となるような新たなマーカーの開発を行う．

若年子宮体癌に対する妊孕性温存ホルモン療法の予後予測因子の解明

2020年04月

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2023年03月

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 山上 亘, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

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若年発症の子宮体癌／子宮内膜異型増殖症の検体から抽出したDNAを用いて遺伝子パネル検査を行い，網羅的にがんの発症と進行に関わる遺伝子の異常を検索する．また，体細胞性変異だけでなく，ユニバーサルスクリーニングとして生殖細胞性変異の検索も行い，若年子宮体癌／子宮内膜異型増殖症にどれだけのLynch症候群が潜在しているかも解析する．また，子宮体癌のTCGAサブタイプ分類も行う．これらの結果を用いて，臨床病理学的因子との関連や予後予測が可能かどうか解析を行う．
本研究は、若年発症の子宮体癌／子宮内膜異型増殖症（AEH)の臨床因子，病理学的因子，分子生物学的因子，遺伝学的因子を網羅的に明らかにし，治療効果や腫瘍予後，妊娠予後，最適なサーベイランス等についての新たな戦略を開発することを目的としている．研究対象の若年性子宮体癌／AEHとしては、当院で2016～2019年に初回治療として高用量黄体ホルモン療法を施行した38例の治療前の子宮内膜全面掻爬検体のFFPE標本の病変部よりDNAを抽出し、DNA量、Qualityの確認を行ったところ、4例では不良であったため、34例（子宮体癌（類内膜癌G1）19例とAEH15例）につき、当院で開発した遺伝子パネルであるPleSSision-Rapidを用いて、遺伝子発現やcopy number等の解析を行った。また、FFPE標本を用いて、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、p53等についての免疫組織化学染色も施行した。主要な病的遺伝子変異としてPTENやCTNNB1の変異を認めることが多く、POLEやMMR遺伝子の病的変異はごく少数であった。これら結果と臨床病理学的因子や予後との関連性についての解析中であり、2022年8月に開催される第74回日本産科婦人科学会学術講演会で発表予定である。また、コントロール群としては、当院にて初回治療として標準治療を行った子宮体癌症例59例（類内膜癌39例、漿液性癌9例、明細胞癌2例、癌肉腫4例、その他5例）の摘出子宮標本のFFPEの癌部からDNAを抽出して、DNA量およびQualityの確認を行うとともに、当該患者の臨床病理学的因子や経過について後方視的にデータを収集した。59例中、8例は抽出したDNAのDIN値不良等の理由があり、遺伝子パネル検査に供する品質ではないことが判明した。今後、PleSSision-Rapidに供し、結果の解析を行う予定である。
昨年同様コロナ禍が継続していたが、当研究機関の診療体制は従前に戻ったため、患者からの同意の取得や患者情報の収集については、特に滞りはなかった。遺伝子パネル検査については昨年報告した通り、当初予定していたQIAGEN社のQIAseq Targeted DNA Panelsであるcomprehensive cancer panel v3ではなく、当研究機関の腫瘍センターゲノム医療ユニットが開発し、臨床研究を行っているPleSSision-Rapidパネル検査を用いた。想定よりもMMR遺伝子変異例が非常に少ないことが明らかとなったため、MMR遺伝子の生殖細胞性変異の解析について施行するかどうかは今後の検討としたい。
また、国内外の学会に参加して、最新の情報の収集に努めているが、コロナ禍により、学術講演会等がWEB開催／ハイブリッド開催となっており、研究者とのディスカッションが困難であると感じている。
本研究の目的である若年の妊孕性温存希望の子宮体癌／AEH症例に対し、当院にて高用量黄体ホルモン療法を施行した症例の予後予測因子をより明らかにするために、遺伝子パネル検査や免疫組織化学染色を進めてきたが、本研究対象のコントロールとして、①若年例以外、②高用量黄体ホルモン療法以外（＝標準治療）を施行　した症例の解析も同時に行い、両者の比較を行う予定とした。その理由としては、高用量黄体ホルモン療法施行症例は、IA期の類内膜癌G1かAEHに限られるために、広い進行期や組織型を対象として解析を行う予定であるコントロール群（標準治療例）との解析を行うことにより、より多角的な情報が得られるだろうと期待されたからである。当院は、標準治療を施行している子宮体癌症例を多数経験しており、これらの症例の多くは当科の所有するバイオバンクであるKeio Women's biobankに同意を得て、臨床病理学的情報や腫瘍組織、血液等を保管しているため、それらの症例を対象とすれば、遺伝子パネル検査に供することは比較的容易である。2022年中には遺伝子パネル検査の結果を得て、総合的な解析が可能と考えている。臨床病理学的因子や予後との関連性の高い遺伝子変化が明らかとなった時点で、当該の変異遺伝子の変化について、症例を広げてバリデーションを行うことも考えたい。

子宮内膜異型増殖症・子宮体癌妊孕性温存療法に対するメトホルミンの適応拡大に向けた多施設共同研究

2019年04月

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2023年03月

AMED, 臨床研究・治験推進研究事業, 三橋 暁, 補助金,  研究分担者

子宮体癌／子宮内膜異型増殖症に対する妊孕性温存治療後の子宮内再発に対する反復高用量黄体ホルモン療法に関する第II相試験

2019年04月

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2020年03月

土谷記念医学振興基金 研究助成, 進　伸幸, 補助金,  研究分担者

婦人科悪性腫瘍の薬物応答に関与する新規バイオマーカーの特定

2016年04月

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2019年03月

科学研究費補助金(文部科学省・日本学術振興会）, 補助金,  研究代表者

卵巣癌の薬物応答に関与する新規バイオマーカーの特定

2012年04月

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2015年03月

科学研究費補助金(文部科学省・日本学術振興会）, 補助金,  研究代表者