高橋　慎一 （タカハシ　シンイチ）

Takahashi, Shinichi

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所属（所属キャンパス）

先端研究教育連携スクエア 殿町先端研究教育連携スクエア （三田）

職名

特任教授（有期）

外部リンク
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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1987年04月
    -
    1991年03月

    慶應義塾大学病院, 内科, 研修医

  • 1991年04月
    -
    1997年05月

    慶應義塾大学病院, 内科, 専修医

  • 1992年02月
    -
    1995年03月

    米国国立衛生研究所（National Institute of Mental Health）, 脳代謝研究室（Laboratory of Cerebral Metabolism）, 訪問研究者（visiting fellow）

  • 1995年04月

    慶應義塾大学病院, 神経内科, 助手

  • 1995年05月
    -
    1997年06月

    浦和市立病院（現・さいたま市立病院）, 神経内科, 医員

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1981年04月
    -
    1987年03月

    慶應義塾大学, 医学部

    大学, 卒業

  • 1987年04月
    -
    1991年03月

    慶應義塾大学, 大学院医学研究科博士課程, 内科学

    大学院, 修了, 博士

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医学博士, 慶應義塾大学, 課程, 1991年03月

    クモ膜下出血における上頸部交感神経節節前線維の電気活動.

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免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医師免許, 1987年06月

  • 日本神経学会専門医, 1991年07月

  • 日本脳卒中学会専門医, 2003年03月

  • 日本内科学会認定内科医, 2004年04月

  • 日本内科学会総合内科専門医, 2016年12月

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • ライフサイエンス / 神経内科学

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研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

  • アストロサイト

  • グリア細胞

  • 微小循環

  • 脳卒中

  • 脳循環代謝

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研究テーマ 【 表示 ／ 非表示 】

  • グリア系細胞の統合的制御による神経疾患治療, 

    2015年04月
    -
    継続中

  • アストロサイトの機能研究による神経疾患の解明, 

    1995年04月
    -
    継続中

  • 脳循環と代謝のカップリング, 

    1992年02月
    -
    継続中

  • 脳循環調節メカニズム, 

    1987年04月
    -
    継続中

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Proteomic insights into extracellular vesicles in ALS for therapeutic potential of Ropinirole and biomarker discovery

    Kato C., Ueda K., Morimoto S., Takahashi S., Nakamura S., Ozawa F., Ito D., Daté Y., Okada K., Kobayashi N., Nakahara J., Okano H.

    Inflammation and Regeneration 44 （ 1 ）  2024年12月

    　概要を見る

    Background: Extracellular vesicles (EVs) hold the potential for elucidating the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and serve as biomarkers. Notably, the comparative and longitudinal alterations in the protein profiles of EVs in serum (sEVs) and cerebrospinal fluid (CSF; cEVs) of sporadic ALS (SALS) patients remain uncharted. Ropinirole hydrochloride (ROPI; dopamine D2 receptor [D2R] agonist), a new anti-ALS drug candidate identified through induced pluripotent stem cell (iPSC)-based drug discovery, has been suggested to inhibit ALS disease progression in the Ropinirole Hydrochloride Remedy for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ROPALS) trial, but its mechanism of action is not well understood. Therefore, we tried to reveal longitudinal changes with disease progression and the effects of ROPI on protein profiles of EVs. Methods: We collected serum and CSF at fixed intervals from ten controls and from 20 SALS patients participating in the ROPALS trial. Comprehensive proteomic analysis of EVs, extracted from these samples, was conducted using liquid chromatography/mass spectrometer (LC/MS). Furthermore, we generated iPSC-derived astrocytes (iPasts) and performed RNA sequencing on astrocytes with or without ROPI treatment. Results: The findings revealed notable disparities yet high congruity in sEVs and cEVs protein profiles concerning disease status, time and ROPI administration. In SALS, both sEVs and cEVs presented elevated levels of inflammation-related proteins but reduced levels associated with unfolded protein response (UPR). These results mirrored the longitudinal changes after disease onset and correlated with the revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) at sampling time, suggesting a link to the onset and progression of SALS. ROPI appeared to counteract these changes, attenuating inflammation-related protein levels and boosting those tied to UPR in SALS, proposing an anti-ALS impact on EV protein profiles. Reverse translational research using iPasts indicated that these changes may partly reflect the DRD2-dependent neuroinflammatory inhibitory effects of ROPI. We have also identified biomarkers that predict diagnosis and disease progression by machine learning-driven biomarker search. Conclusions: Despite the limited sample size, this study pioneers in reporting time-series proteomic alterations in serum and CSF EVs from SALS patients, offering comprehensive insights into SALS pathogenesis, ROPI-induced changes, and potential prognostic and diagnostic biomarkers.

  • Study Profile of the Tsuruoka Metabolomics Cohort Study (TMCS)

    Harada S., Iida M., Miyagawa N., Hirata A., Kuwabara K., Matsumoto M., Okamura T., Edagawa S., Kawada Y., Miyake A., Toki R., Akiyama M., Kawai A., Sugiyama D., Sato Y., Takemura R., Fukai K., Ishibashi Y., Kato S., Kurihara A., Sata M., Shibuki T., Takeuchi A., Kohsaka S., Sawano M., Shoji S., Izawa Y., Katsumata M., Oki K., Takahashi S., Takizawa T., Maruya H., Nishiwaki Y., Kawasaki R., Hirayama A., Ishikawa T., Saito R., Sato A., Soga T., Sugimoto M., Tomita M., Komaki S., Ohmomo H., Ono K., Otsuka-Yamasaki Y., Shimizu A., Sutoh Y., Hozawa A., Kinoshita K., Koshiba S., Kumada K., Ogishima S., Sakurai-Yageta M., Tamiya G., Takebayashi T.

    Journal of epidemiology 34 （ 8 ） 393 - 401 2024年08月

    　概要を見る

    The Tsuruoka Metabolomics Cohort Study (TMCS) is an ongoing population-based cohort study being conducted in the rural area of Yamagata Prefecture, Japan. This study aimed to enhance the precision prevention of multi-factorial, complex diseases, including non-communicable and aging-associated diseases, by improving risk stratification and prediction measures. At baseline, 11,002 participants aged 35-74 years were recruited in Tsuruoka City, Yamagata Prefecture, Japan, between 2012 and 2015, with an ongoing follow-up survey. Participants underwent various measurements, examinations, tests, and questionnaires on their health, lifestyle, and social factors. This study uses an integrative approach with deep molecular profiling to identify potential biomarkers linked to phenotypes that underpin disease pathophysiology and provide better mechanistic insights into social health determinants. The TMCS incorporates multi-omics data, including genetic and metabolomic analyses of 10,933 participants, and comprehensive data collection ranging from physical, psychological, behavioral, and social to biological data. The metabolome is used as a phenotypic probe because it is sensitive to changes in physiological and external conditions. The TMCS focuses on collecting outcomes for cardiovascular disease, cancer incidence and mortality, disability and functional decline due to aging and disease sequelae, and the variation in health status within the body represented by omics analysis that lies between exposure and disease. It contains several sub-studies on aging, heated tobacco products, and women's health. This study is notable for its robust design, high participation rate (89%), and long-term repeated surveys. Moreover, it contributes to precision prevention in Japan and East Asia as a well-established multi-omics platform.

  • Factors influencing the early neurological deterioration in intracranial branch atheromatous diseases

    Deguchi I., Fujiwara S., Arai N., Nakagami T., Kimura R., Oryu K., Watanabe K., Kato Y., Hayashi T., Takahashi S., Suda S.

    Neurology and Clinical Neuroscience 12 （ 4 ） 217 - 224 2024年07月

    　概要を見る

    Background: Intracranial branch atheromatous disease (BAD)-type cerebral infarction is often associated with a progressive worsening of neurological symptoms in the acute phase. Aim: To investigate the factors influencing the occurrence of early neurological deterioration (END) in patients with BAD. Methods: We included and evaluated 198 consecutive patients (150 patients with lenticulostriate artery [LSA-BAD] and 48 patients with paramedian pontine artery [PPA-BAD]) with onset within 24 h and with a modified Rankin scale score of ≤1 before admission for END retrospectively out of 235 patients with BAD-type cerebral infarction admitted to our hospital from January 2019 to March 2023. Results: END was observed in 26 (17%) and 15 (31%) patients with LSA-BAD and PPA-BAD, respectively. Patients in the END group with LSA-BAD had significantly higher rates of diabetes mellitus and blood glucose (BG) levels on admission and lower rates of initial clopidogrel loading therapy than those in the non-END group. Patients in the END group with PPA-BAD had significantly higher BG levels on admission than those in the non-END group. In LSA-BAD multivariate analysis, the BG level on admission and initial clopidogrel loading were identified as factors influencing END (BG level [per 10 mg/dL], odds ratio [OR] 1.084, 95% confidence interval [CI] 1.008–1.166; initial clopidogrel loading, OR 0.302, 95% CI 0.101–0.901). Conclusions: Higher BG levels at stroke onset were associated with END in patients with LSA-BAD and PPA-BAD. Additionally, initial clopidogrel loading therapy suppressed END in patients with LSA-BAD.

  • Aberrant CHCHD2-associated mitochondriopathy in Kii ALS/PDC astrocytes

    Leventoux N., Morimoto S., Ishikawa M., Nakamura S., Ozawa F., Kobayashi R., Watanabe H., Supakul S., Okamoto S., Zhou Z., Kobayashi H., Kato C., Hirokawa Y., Aiba I., Takahashi S., Shibata S., Takao M., Yoshida M., Endo F., Yamanaka K., Kokubo Y., Okano H.

    Acta Neuropathologica 147 （ 1 ）  2024年06月

    ISSN  00016322

    　概要を見る

    Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia Complex (ALS/PDC), a rare and complex neurological disorder, is predominantly observed in the Western Pacific islands, including regions of Japan, Guam, and Papua. This enigmatic condition continues to capture medical attention due to affected patients displaying symptoms that parallel those seen in either classical amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or Parkinson’s disease (PD). Distinctly, postmortem examinations of the brains of affected individuals have shown the presence of α-synuclein aggregates and TDP-43, which are hallmarks of PD and classical ALS, respectively. These observations are further complicated by the detection of phosphorylated tau, accentuating the multifaceted proteinopathic nature of ALS/PDC. The etiological foundations of this disease remain undetermined, and genetic investigations have yet to provide conclusive answers. However, emerging evidence has implicated the contribution of astrocytes, pivotal cells for maintaining brain health, to neurodegenerative onset, and likely to play a significant role in the pathogenesis of ALS/PDC. Leveraging advanced induced pluripotent stem cell technology, our team cultivated multiple astrocyte lines to further investigate the Japanese variant of ALS/PDC (Kii ALS/PDC). CHCHD2 emerged as a significantly dysregulated gene when disease astrocytes were compared to healthy controls. Our analyses also revealed imbalances in the activation of specific pathways: those associated with astrocytic cilium dysfunction, known to be involved in neurodegeneration, and those related to major neurological disorders, including classical ALS and PD. Further in-depth examinations revealed abnormalities in the mitochondrial morphology and metabolic processes of the affected astrocytes. A particularly striking observation was the reduced expression of CHCHD2 in the spinal cord, motor cortex, and oculomotor nuclei of patients with Kii ALS/PDC. In summary, our findings suggest a potential reduction in the support Kii ALS/PDC astrocytes provide to neurons, emphasizing the need to explore the role of CHCHD2 in maintaining mitochondrial health and its implications for the disease.

  • Cerebral Small Vessel Disease Burden for Bleeding Risk during Antithrombotic Therapy: Bleeding with Antithrombotic Therapy 2 Study

    Tanaka K., Miwa K., Koga M., Yoshimura S., Kamiyama K., Yagita Y., Nagakane Y., Hoshino H., Terasaki T., Okada Y., Yakushiji Y., Takahashi S., Ueda T., Hasegawa Y., Shiozawa M., Sasaki M., Kudo K., Tanaka J., Nishihara M., Yamaguchi Y., Fujita K., Honda Y., Kawano H., Ide T., Yoshimoto T., Ihara M., Hirano T., Toyoda K.

    Annals of Neurology 95 （ 4 ） 774 - 787 2024年04月

    ISSN  03645134

    　概要を見る

    Objective: This study was undertaken to determine the excess risk of antithrombotic-related bleeding due to cerebral small vessel disease (SVD) burden. Methods: In this observational, prospective cohort study, patients with cerebrovascular or cardiovascular diseases taking oral antithrombotic agents were enrolled from 52 hospitals across Japan between 2016 and 2019. Baseline multimodal magnetic resonance imaging acquired under prespecified conditions was assessed by a central diagnostic radiology committee to calculate total SVD score. The primary outcome was major bleeding. Secondary outcomes included bleeding at each site and ischemic events. Results: Of the analyzed 5,250 patients (1,736 women; median age = 73 years, 9,933 patient-years of follow-up), antiplatelets and anticoagulants were administered at baseline in 3,948 and 1,565, respectively. Median SVD score was 2 (interquartile range = 1–3). Incidence rate of major bleeding was 0.39 (per 100 patinet-years) in score 0, 0.56 in score 1, 0.91 in score 2, 1.35 in score 3, and 2.24 in score 4 (adjusted hazard ratio [aHR] for score 4 vs 0 = 5.47, 95% confidence interval [CI] = 2.26–13.23), that of intracranial hemorrhage was 0.11, 0.33, 0.58, 0.99, and 1.06, respectively (aHR = 9.29, 95% CI = 1.99–43.35), and that of ischemic event was 1.82, 2.27, 3.04, 3.91, and 4.07, respectively (aHR = 1.76, 95% CI = 1.08–2.86). In addition, extracranial major bleeding (aHR = 3.43, 95% CI = 1.13–10.38) and gastrointestinal bleeding (aHR = 2.54, 95% CI = 1.02–6.35) significantly increased in SVD score 4 compared to score 0. Interpretation: Total SVD score was predictive for intracranial hemorrhage and probably for extracranial bleeding, suggesting the broader clinical relevance of cerebral SVD as a marker for safe implementation of antithrombotic therapy. ANN NEUROL 2024;95:774–787.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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総説・解説等 【 表示 ／ 非表示 】

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研究発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • シンポジウム１０：「筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対する治療の最新情報」．

    髙橋 愼一

    第36回日本神経治療学会学術集会（平成30年11月24日、東京）, 

    2018年11月
    , 

    シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）

  • シンポジウム１「脳卒中と脳循環代謝」：脳卒中と脳代謝の基礎．

    髙橋 愼一

    第61回日本脳循環代謝学会学術集会（平成30年10月19日、盛岡）, 

    2018年10月
    , 

    シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）

  • アカデミックレクチャー２：グリア細胞とNeurorehabilitation．

    髙橋 愼一

    第９回日本ニューロリハビリテーション学会学術集会 （盛岡） , 

    2018年05月
    , 

    口頭発表（招待・特別）

  • NHKラジオ朝一番健康ライフ-- もしかしたらあなたも？脳血管の病気

    髙橋 愼一

    NHKラジオ朝一番健康ライフ--, 

    2018年04月
    , 

    メディア報道等, NHK

  • 教育講演18：脳梗塞急性期のCT、MRI．

    髙橋 愼一

    第43回日本脳卒中学会総会（STROKE 2018） （福岡） , 

    2018年03月
    , 

    口頭発表（招待・特別）

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • ALS運動ニューロン標的iPS細胞創薬から同定された薬物のグリア細胞疾患修飾作用

    2022年04月
    -
    2025年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 高橋 慎一, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

  • 炎症性ミクログリアにより誘導される神経保護的アストロサイトを用いた脳梗塞治療

    2019年04月
    -
    2022年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 高橋　愼一, 基盤研究（Ｃ）, 補助金,  研究代表者

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 内科学講義

    2023年度

  • 診断学実習

    2023年度

  • 内科学講義

    2022年度

  • 診断学実習

    2022年度

  • 内科学講義

    2021年度

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担当経験のある授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • クリニカルクラークシップ（基礎ポリクリ）クルズス

    慶應義塾

    2017年04月
    -
    2018年03月
    , 

    講義

  • 診断学実習　腰椎穿刺

    慶應義塾

    2017年04月
    -
    2018年03月
    , 

    実習・実験

  • 診断学実習　OSCE神経診察

    慶應義塾

    2017年04月
    -
    2018年03月
    , 

    実習・実験

  • 内科学Ⅱ（神経）

    慶應義塾

    2017年04月
    -
    2018年03月
    , 

    講義

  • 神経解剖学

    慶應義塾

    2017年04月
    -
    2018年03月
    , 

    講義

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社会活動 【 表示 ／ 非表示 】

  • 社団法人医療系大学間共用試験実施評価機構　医学系OSCE実施小委員会　外部評価者認定専門部会

    2013年
    -
    継続中

  • 社団法人医療系大学間共用試験実施評価機構　医学系OSCE事後評価解析小委員会 課題改訂専門部会（神経ステーション）

    2009年
    -
    継続中

  • 科学研究費委員会専門委員

    2013年12月
    -
    2015年11月

  • Keio Journal of Medicine, Editorial Board

    2012年
    -
    継続中

  • J Stroke and Cerebrovascular Diseases（日本脳卒中学会英文誌）, Editorial Board

    2017年
    -
    継続中
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所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

  • 日本神経学会, 

    1987年05月
    -
    継続中

  • 日本脳卒中学会, 

    1987年05月
    -
    継続中

  • 日本内科学会, 

    1988年06月
    -
    継続中

  • 日本脳循環代謝学会, 

    1988年11月
    -
    継続中

  • 日本脳ドック学会, 

    2006年06月
    -
    継続中

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委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2018年
    -
    継続中

    学会英文誌「Neurology and Clinical Neuroscience」編集委員, 日本神経学会

  • 2014年
    -
    2018年

    財務委員会, 日本神経学会

  • 2014年
    -
    継続中

    専門教育小委員会, 日本神経学会

  • 2013年
    -
    継続中

    代議員, 日本神経学会

  • 2005年
    -
    2013年

    評議員, 日本神経学会

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