久保田　義顕 （クボタ　ヨシアキ）

Kubota, Yoshiaki

写真a

所属（所属キャンパス）

医学部 解剖学教室 （信濃町）

職名

教授

HP

外部リンク
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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2000年04月
    -
    2002年03月

    慶應義塾大学医学部, 形成外科学教室, 研修医・専修医

  • 2006年04月
    -
    2008年10月

    慶應義塾大学医学部, 発生・分化生物学教室, 特別研究助手

  • 2008年11月
    -
    2013年03月

    慶應義塾大学医学部, 総合医科学研究センター（咸臨丸プロジェクト）, 特任講師

  • 2011年12月
    -
    2012年07月

    National Institutes of Health, Laboratory of Stem Cell and Neurovascular Development and Patterning, Visiting Researcher

  • 2013年04月
    -
    2015年04月

    慶應義塾大学医学部, 機能形態学研究室, 准教授（主任研究員）

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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 1994年04月
    -
    2000年03月

    慶應義塾大学, 医学部

    大学, 卒業, その他

  • 2003年04月
    -
    2006年03月

    慶應義塾大学, 医学部

    大学院, 飛び級, 博士

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医学博士, 慶應義塾大学, 課程, 2006年03月

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免許・資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医師免許, 2000年05月

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • ライフサイエンス / 発生生物学

  • ライフサイエンス / 形態、構造 （血管生物学）

  • ライフサイエンス / 解剖学

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研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

  • 血管新生

  • 血管内皮成長因子

  • 網膜

  • 形成外科

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研究テーマ 【 表示 ／ 非表示 】

  • 抗腫瘍血管新生療法の新規分子標的, 

    2008年04月
    -
    継続中

  • 血管―神経連関の細胞・分子機構, 

    2006年04月
    -
    継続中

  • 血管新生の分子基盤, 

    2000年04月
    -
    継続中

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • A MST1–FOXO1 cascade establishes endothelial tip cell polarity and facilitates sprouting angiogenesis

    Kim Y., Choi J., Yang M., Hong S., Lee C., Kubota Y., Lim D., Koh G.

    Nature Communications （Nature Communications）  10 （ 1 ）  2019年12月

    　概要を見る

    © 2019, The Author(s). Hypoxia is a main driver of sprouting angiogenesis, but how tip endothelial cells are directed to hypoxic regions remains poorly understood. Here, we show that an endothelial MST1–FOXO1 cascade is essential for directional migration of tip cells towards hypoxic regions. In mice, endothelial‐specific deletion of either MST1 or FOXO1 leads to the loss of tip cell polarity and subsequent impairment of sprouting angiogenesis. Mechanistically, MST1 is activated by reactive oxygen species (ROS) produced in mitochondria in response to hypoxia, and activated MST1 promotes the nuclear import of FOXO1, thus augmenting its transcriptional regulation of polarity and migration‐associated genes. Furthermore, endothelial MST1‐FOXO1 cascade is required for revascularization and neovascularization in the oxygen-induced retinopathy model. Together, the results of our study delineate a crucial coupling between extracellular hypoxia and an intracellular ROS‐MST1‐FOXO1 cascade in establishing endothelial tip cell polarity during sprouting angiogenesis.

  • p53 plays a crucial role in endothelial dysfunction associated with hyperglycemia and ischemia

    Yokoyama M., Shimizu I., Nagasawa A., Yoshida Y., Katsuumi G., Wakasugi T., Hayashi Y., Ikegami R., Suda M., Ota Y., Okada S., Fruttiger M., Kobayashi Y., Tsuchida M., Kubota Y., Minamino T.

    Journal of Molecular and Cellular Cardiology （Journal of Molecular and Cellular Cardiology）  129   105 - 117 2019年04月

    ISSN  00222828

    　概要を見る

    © 2019 Elsevier Ltd p53 is a guardian of the genome that protects against carcinogenesis. There is accumulating evidence that p53 is activated with aging. Such activation has been reported to contribute to various age-associated pathologies, but its role in vascular dysfunction is largely unknown. The aim of this study was to investigate whether activation of endothelial p53 has a pathological effect in relation to endothelial function. We established endothelial p53 loss-of-function and gain-of-function models by breeding endothelial-cell specific Cre mice with floxed Trp53 or floxed Mdm2/Mdm4 mice, respectively. Then we induced diabetes by injection of streptozotocin. In the diabetic state, endothelial p53 expression was markedly up-regulated and endothelium-dependent vasodilatation was significantly impaired. Impairment of vasodilatation was significantly ameliorated in endothelial p53 knockout (EC-p53 KO) mice, and deletion of endothelial p53 also significantly enhanced the induction of angiogenesis by ischemia. Conversely, activation of endothelial p53 by deleting Mdm2/Mdm4 reduced both endothelium-dependent vasodilatation and ischemia-induced angiogenesis. Introduction of p53 into human endothelial cells up-regulated the expression of phosphatase and tensin homolog (PTEN), thereby reducing phospho-eNOS levels. Consistent with these results, the beneficial impact of endothelial p53 deletion on endothelial function was attenuated in EC-p53 KO mice with an eNOS-deficient background. These results show that endothelial p53 negatively regulates endothelium-dependent vasodilatation and ischemia-induced angiogenesis, suggesting that inhibition of endothelial p53 could be a novel therapeutic target in patients with metabolic disorders.

  • Tie2 activation promotes choriocapillary regeneration for alleviating neovascular age-related macular degeneration

    Kim J., Park J., Choi J., Park I., Hwang Y., Bae H., Kim Y., Choi W., Yang J., Han S., Chung T., Kim P., Kubota Y., Augustin H., Oh W., Koh G.

    Science Advances （Science Advances）  5 （ 2 ）  2019年02月

    　概要を見る

    Copyright © 2019 The Authors. Choriocapillary loss is a major cause of neovascular age-related macular degeneration (NV-AMD). Although vascular endothelial growth factor (VEGF) blockade for NV-AMD has shown beneficial outcomes, unmet medical needs for patients refractory or tachyphylactic to anti-VEGF therapy exist. In addition, the treatment could exacerbate choriocapillary rarefaction, necessitating advanced treatment for fundamental recovery from NV-AMD. In this study, Tie2 activation by angiopoietin-2–binding and Tie2-activating antibody (ABTAA) presents a therapeutic strategy for NV-AMD. Conditional Tie2 deletion impeded choriocapillary maintenance, rendering eyes susceptible to NV-AMD development. Moreover, in a NV-AMD mouse model, ABTAA not only suppressed choroidal neovascularization (CNV) and vascular leakage but also regenerated the choriocapillaris and relieved hypoxia. Conversely, VEGF blockade degenerated the choriocapillaris and exacerbated hypoxia, although it suppressed CNV and vascular leakage. Together, we establish that angiopoietin-Tie2 signaling is critical for choriocapillary maintenance and that ABTAA represents an alternative, combinative therapeutic strategy for NV-AMD by alleviating anti-VEGF adverse effects.

  • TAK1 Prevents Endothelial Apoptosis and Maintains Vascular Integrity

    Naito H., Iba T., Wakabayashi T., Tai-Nagara I., Suehiro J., Jia W., Eino D., Sakimoto S., Muramatsu F., Kidoya H., Sakurai H., Satoh T., Akira S., Kubota Y., Takakura N.

    Developmental Cell （Developmental Cell）  48 （ 2 ） 151 - 166.e7 2019年01月

    ISSN  15345807

    　概要を見る

    © 2018 Elsevier Inc. Mechanisms by which endothelial cells (ECs) maintain themselves in inflammatory microenvironments remain unclear. Naito et al. show that TAK1 prevents EC apoptosis induced by TNF-α-expressing myeloid cells. TAK1 protects ECs and ensures the maintenance of vascular integrity and homeostasis under inflammatory conditions.

  • Angiopoietin-2 exacerbates cardiac hypoxia and inflammation after myocardial infarction

    Lee S., Lee C., Kang S., Park I., Kim Y., Kim S., Hong S., Bae H., He Y., Kubota Y., Koh G.

    Journal of Clinical Investigation （Journal of Clinical Investigation）  128 （ 11 ） 5018 - 5033 2018年11月

    ISSN  00219738

    　概要を見る

    © 2018 American Society for Clinical Investigation. All rights reserved. Emerging evidence indicates that angiopoietin-2 (Angpt2), a well-recognized vascular destabilizing factor, is a biomarker of poor outcome in ischemic heart disease. However, its precise role in postischemic cardiovascular remodeling is poorly understood. Here, we show that Angpt2 plays multifaceted roles in the exacerbation of cardiac hypoxia and inflammation after myocardial ischemia. Angpt2 was highly expressed in endothelial cells at the infarct border zone after myocardial infarction (MI) or ischemia/reperfusion injury in mice. In the acute phase of MI, endothelial-derived Angpt2 antagonized Angpt1/Tie2 signaling, which was greatly involved in pericyte detachment, vascular leakage, increased adhesion molecular expression, degradation of the glycocalyx and extracellular matrix, and enhanced neutrophil infiltration and hypoxia in the infarct border area. In the chronic remodeling phase after MI, endothelial- and macrophage-derived Angpt2 continuously promoted abnormal vascular remodeling and proinflammatory macrophage polarization through integrin α 5 β 1 signaling, worsening cardiac hypoxia and inflammation. Accordingly, inhibition of Angpt2 either by gene deletion or using an anti- Angpt2 blocking antibody substantially alleviated these pathological findings and ameliorated postischemic cardiovascular remodeling. Blockade of Angpt2 thus has potential as a therapeutic option for ischemic heart failure.

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KOARA（リポジトリ）収録論文等 【 表示 ／ 非表示 】

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競争的研究費の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 細胞間相互作用からみる臓器特異的血管パターニングの制御機構

    2023年04月
    -
    2027年03月

    久保田 義顕, 基盤研究(B), 補助金,  研究代表者

  • 臓器特異的血管パターニングの制御機構

    2019年04月
    -
    2022年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 久保田　義顕, 基盤研究（Ｂ）, 補助金,  研究代表者

  • 血管とリンパ管が独立したネットワークを構築する原理の解明

    2018年06月
    -
    2020年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 久保田　義顕, 挑戦的研究(萌芽), 補助金,  研究代表者

  • ミクログリア活性化のコントロールによる自閉症発症の制御

    2018年04月
    -
    2020年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 久保田　義顕, 新学術領域研究(研究領域提案型), 補助金,  研究代表者

  • 血管安定化過程におけるVEGF/VEGFR2シグナルの役割

    2015年04月
    -
    2017年03月

    文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 久保田　義顕, 挑戦的萌芽研究, 補助金,  研究代表者

    　研究概要を見る

    生体内のあらゆる組織はその発生過程において血管がくまなく張り巡らされる。この血管成長を担っているのが、血管内皮成長因子（VEGF）と、その受容体であるVEGFR2のシグナルである。VEGFシグナルの発芽、血管増殖に関する役割は広く認知されているものの、血管の安定化・成熟化の過程に関してはよく知られていない。本研究は、最新の遺伝子改変マウス、可視化テクノロジーを駆使しVEGFシグナルの血管安定性維持における役割を明らかにすべく遂行された。具体的には神経特異的VEGF欠損マウス網膜では、既に成熟した血管の安定性が損なわれており、この表現型は血管内皮特異的VEGFR2欠損マウスでも再現された。

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

  • 慶應医学賞医学研究奨励賞

    久保田義顕, 2013年, 慶應義塾大学

  • 岡本研究奨励賞

    久保田義顕, 2013年

  • 花王研究奨励賞

    久保田義顕, 2013年

  • 北里賞

    久保田義顕, 2011年, 慶應義塾大学

  • 血液血管オルビスYoung Investigator Award最優秀賞

    久保田義顕, 2008年

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担当授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 機能形態学

    2024年度

  • 人体の生理

    2024年度

  • 組織学

    2024年度

  • 発生学

    2024年度

  • 解剖学演習

    2024年度

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担当経験のある授業科目 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医学部2年生基礎分子細胞生物学II(MCBII)

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    春学期, 講義

  • 横浜市立大学医学部 解剖学実習・講義

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    通年, 実習・実験

  • 医学部3年生 病理学教室講義　循環器の病理1「動脈硬化症・動脈瘤・血管の炎症」

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    秋学期, 講義

  • 理工学部2015年度秋学期「再生・遺伝子の科学」

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    秋学期, 講義

  • 医学研究科博士課程医学特別講義

    慶應義塾

    2015年04月
    -
    2016年03月
    , 

    春学期, 講義

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