競争的研究費の研究課題 - 三上　洋平

新規神経トレーシング法を用いた炎症性腸疾患の神経免疫連関の解明と新規治療法の開発

2024年06月

-

2027年03月

科学研究費助成事業, 三上 洋平, 挑戦的研究（萌芽）, 補助金,  研究代表者

　研究概要を見る

潰瘍性大腸炎やクローン病に代表される炎症性腸疾患の発症メカニズムは不明ですが、何らかの宿主の遺伝子変異と腸内細菌などの環境因子により免疫が過剰に活性化した結果、慢性的な腸炎が発症すると考えられております。近年、迷走神経をはじめとした自律神経を介した腸と脳の相互連間が、中枢神経の疾患であるうつ病や認知機能障害に加えて腸の疾患である炎症性腸疾患の病態形成に寄与している可能性が示唆されています。本研究では、申請者らのこれまでの報告に基づき、自律神経の機能を解析する新たな研究手法を開発し、自律神経による新たな免疫制御機構を明らかにし、腸炎に関与する新しい治療標的分子の同定を目指します。

自己免疫疾患スペクトラムを誘発する宿主免疫・腸内細菌叢相互作用の包括的理解

2024年04月

-

2027年03月

科学研究費助成事業, 三上 洋平, 基盤研究(A), 未設定

　研究概要を見る

炎症性腸疾患やリウマチ膠原病疾患をはじめとした免疫難病において、腸内細菌等の環境因子による免疫の過剰な活性化は、病態の中核をなすメカニズムと考えられているが、これまで免疫難病病態発症・進展を誘発する病原菌は同定されておらず、免疫難病の発症メカニズムの全貌は未だ解明されていない。本研究課題では、クローン病などの炎症性腸疾患およびリウマチ膠原病疾患を含む免疫難病を自己免疫疾患スペクトラムとして捉えることで、消化管内外における慢性炎症病態の全貌を微生物と宿主免疫間の相互作用の観点から免疫学的、分子生物学的、微生物学的に解明することを目的とする。

宿主侵入菌に対する腸肝脳相関の解明と消化器免疫難病の治療開発

2023年04月

-

2026年03月

科学研究費助成事業, 金井 隆典, 寺谷 俊昭, 三上 洋平, 基盤研究(A), 未設定

　研究概要を見る

腸内細菌は、腸管疾患だけでなく中枢神経系疾患・肝疾患・皮膚疾患など腸管外病変形成においても重要な役割を担う。申請者は独自解析により腸内細菌の「体内への侵入」と「神経回路の変調」が腸内細菌による病態制御の本質であることを世界に向けて発信した。そこで、本研究提案では、消化器免疫疾患特有の腸内細菌叢が宿主免疫と神経系を介して腸管および腸管外疾患形成に及ぼす影響を分子レベルで解析し、新たな「細菌-腸-脳相関」概念を免疫難病や悪性腫瘍の新規治療法開発に繋げる。

消化器系臓器における組織障害エントロピーの解明と新規治療法の開発

2021年08月

-

2024年03月

文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 三上 洋平, 学術変革領域研究(B), 補助金,  研究代表者

　研究概要を見る

近年、分子標的薬をはじめとする免疫統御療法の進歩に伴い、消化器系臓器の免疫難病における炎症制御成績は飛躍的に向上した。しかし、炎症が収束する過程で蓄積する不可逆的な組織障害に関しては、その病態に関与する責任細胞や背景の病態生理を含めて不明な点が多い。消化器系臓器における炎症・再生・線維化のプロセスにおいて、炎症収束に関わる責任細胞を特定するとともに、不可逆的な組織障害の蓄積の予防、治療に直結する病態メカニズムを解明する。
炎症性腸疾患(IBD)や手術に続発する腸管線維化は、その後の腸管狭窄や腸閉塞の原因となる。すなわち、炎症性腸疾患の治療の進歩に伴い、自覚・他覚所見や臨床検査値の改善により臨床的には一見「収束」したように見える炎症であるが、様々な組織常在性の免疫細胞およびストローマ細胞集団が炎症についての情報を記憶しており、慢性炎症後の腸管内における不可逆的な組織障害エントロピーの増大が進行している可能性が示唆される。肝臓の線維化病態である肝硬変においても同様のメカニズムの存在が示唆され、本検討課題では、組織障害エントロピーの統合的理解を通じて、免疫学的、分子生物学的、微生物学的に、消化器臓器における炎症・再生・線維化の克服を目指す。
腸管組織常在細胞のうち、まず腸管ストローマ細胞に着目して研究を開始した。本年度は、マウスの腸管検体および、およびヒト患者より供与いただいた腸管切除検体を、ストローマ細胞集団をFACSにより単離、1細胞遺伝子発現解析を行った。得られたデータを既に研究室内で確立している解析pipelineを用いて検討を行ったところ、従来広義の線維芽細胞の定義であるVimentin + Desmin -集団の中には、線維芽細胞の他にもグリア細胞、血管周皮細胞、平滑筋細胞など多様な集団が存在していることが明らかとなった。さらに解析を進め、腸管局所における線維芽細胞の多様性とマウス・ヒト間での相同性および相違性を明らかとした。
初年度は、計画通りに1細胞遺伝子発現解析のライブラリ作成を行い、Preliminaryな解析結果を出すことに成功した。ライブラリ作成と解析は想定以上に進行している。さらに、シンポジウムの開催、定期的なメイルおよびテレカンファレンスを通じて班員の共同研究の基盤を醸成し、次年度以降の飛躍につながる結果と考える。
本研究課題の克服のために、腸管線維化モデルの樹立、肝炎・肝線維化モデルの解析をすでに開始しており、線維芽細胞および血球細胞に対して、FACSによる表面抗原および転写因子の解析、1細胞遺伝子発現解析による網羅的遺伝子発現解析を行なっていく。また、発見したサブセットの局在を明らかにするために顕微鏡学的検索も行ない、これらのmRNA、タンパク質、局在について3次元的解析を経時的に行なっていくことで、組織障害エントロピーの解明を目指す。

炎症性組織レジリエンスと組織障害エントロピーの統合的理解と炎症収束学の創成

2021年08月

-

2024年03月

科学研究費助成事業, 平原 潔, 新井 郷子, 三上 洋平, 学術変革領域研究(B), 未設定

　研究概要を見る

総括班の研究代表者を平原が務め、各計画研究代表者が総括班の研究分担者として、研究支援システムの整備（平原：研究班内での研究の有機的連携を行うための解析支援整備）、領域会議・国際シンポジウムの開催（新井：年1回の領域会議開催による研究成果の共有と研究班員間の共同研究に向けた有機的連携形成）、成果の発信（三上：ホームページの開設による研究成果の情報発信）をそれぞれが行う。なお、炎症領域に関わる先端的研究を行っている岩間厚志（東京大学医科学研究所）、鍋島陽一（神戸医療産業都市推進機構先端医療研究センター）、河上裕（国際医療福祉大学医学部）が研究協力者として、領域全体の評価および助言を行う。
本領域では、「炎症収束」をキーワードに様々なバックグランドを持つ異分野領域を専門とする研究者が結集している。この研究者が一丸となって、研究を推進し、目標を達成するため、総括班により、研究者間の有機的連携を強化する。そのため、研究支援システムを整備し（研究支援担当）、ホームページを充実させ（広報担当）、定期的に領域会議、シンポジウムを開催する（集会担当）。また、総括班のリーダーシップのもと、計画班員間の有機的研究連携体制を確立し、「炎症収束学」創成にむけた研究を推進する。それぞれが有機的な連携を図りながら、領域全体で一丸となり、炎症収束時の組織の制御、調和、記憶を司る「炎症性組織レジリエンス」機構の統合的な理解を目指す。
総括班の研究代表者を平原が務め、各計画研究代表者が総括班の研究分担者として、研究支援システムの整備（平原：研究班内での研究の有機的連携を行うための解析支援整備）、領域会議・国際シンポジウムの開催（新井：年1回の領域会議開催による研究成果の共有と研究班員間の共同研究に向けた有機的連携形成）、成果の発信（三上：ホームページの開設による研究成果の情報発信）をそれぞれが行う。なお、炎症領域に関わる先端的研究を行っている鍋島陽一先生（神戸医療産業都市推進機構先端医療研究センター）、河上裕先生（国際医療福祉大学医学部）、岩間厚志先生（東京大学医科学研究所）が研究協力者として、領域全体の評価および助言を行う。
今年度は、三上班が中心となり本学術変革領域のホームページを日本語版・英語版共に2022年１月11日に立ち上げた。
https://www.ensho-shusoku.jp/
定期的にホームページの更新を行うと同時に、積極的に本学術変革領域の研究成果について情報発信を行なっている。
さらに、新井班が中心となり、2021年12月28日オンラインの形式で、第１回総括班会議を開催した。同会議には、全ての研究領域班員だけでなく、領域評価委員の先生方（鍋島先生、河上先生、岩間先生）および学術調査官の先生方にご参加頂き大変濃密な議論を行うことが出来た。
また、2022年1月には、平原班が中心となり、「炎症収束の理解による新たな治療創生 -難治性疾患の克服にむけて-」と銘打ってハイブリッド形式のシンポジウムを開催した。
以上、本総括研究班は当初の計画以上に積極的な活動を行っている。
本総括研究班は、当初の計画通り今後も以下の分担で活動を行う。
尚、現在、2022年度のシンポジウム開催に向けて新井班が入念な準備を行なっている。
研究支援システムの整備（担当：平原）：研究班内での研究の有機的連携を行うため、single cell RNA-Seq解析支援、網羅的エピゲノム解析（ChIP-Seq, ATAC-Seq）解析支援、バイオイメージング解析支援のための整備を行う。
領域会議・国際シンポジウムの開催（担当：新井）：年1回の領域会議を開催し、領域内の研究進歩状況を把握し、それぞれの研究成果を共有するとともに、研究班員間の共同研究につなげ有機的連携を推し進めていく。会議には若手研究者の参加を推奨し、若手の育成を図る。令和3, 4年度には国際シンポジウムを開催し、若手を中心とした海外研究者を招聘し、交流を図るとともに研究成果を国際的に発信する。
成果の発信（担当：三上）：ホームページを開設し、研究成果の情報発信を行うとともに、関連分野の研究者との意見交換や相互理解を深める。また、ニュースレターを発刊し、本領域研究の成果を定期的に発信する。

T細胞特異的micro RNAの機能解析から迫る炎症性腸疾患新規治療法の開発

2020年04月

-

2023年03月

文部科学省・日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 三上 洋平, 基盤研究(B), 補助金,  研究代表者

　研究概要を見る

炎症性腸疾患(IBD)は、難治性の慢性腸管炎症性疾患である。依然として根治術は存在せず、多くの分子標的療法が臨床応用されているものの、不十分な効果や、感染症をはじめとした副作用が依然として大きな問題である。本研究では、多数の分子を標的として細胞内シグナルを調整するmiRNAに着目し、IBDの病態に関与する腸管免疫細胞特異的な新規炎症惹起性パスウェイを同定し、新規IBD治療法の開発を目指す。

宿主侵入菌に対する腸管免疫応答を介した消化器免疫難病の病態解明

2020年04月

-

2023年03月

慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 金井 隆典、寺谷 俊昭, 三上 洋平, 基盤研究(A), 未設定

　研究概要を見る

本研究課題は、免疫機能異常が病因とされる免疫疾患群において、病変の首座を「病態の発症臓器」ではなく、「細菌が感染したリンパ節」とし、その病態形成機序の本質に迫ることである。PSCを代表例として、免疫難病において、(1)疾患特異的な体内侵入性細菌による腸管上皮破壊、(2)細菌の侵入ルートとリンパ節への感染、(3)リンパ節での免疫応答、(4)腸管外臓器への免疫細胞蓄積メカニズム、(5)クローン病における生体内侵入腸内細菌による免疫疾患の病態の本質に迫る。さらに、(6)疾患特異的な侵入性細菌を特異的に排除するファージ療法の開発に繋げることを課題とする。

腸管Tリンパ球における体内時計と増殖代謝

2019年04月

-

2022年03月

慶應義塾大学, 科学研究費助成事業, 木内 謙一郎、土居 雅夫, 宮下 和季, 三上 洋平, 基盤研究(C), 未設定

　研究概要を見る

本研究はT細胞が活性化する際の増殖代謝と体内時計の関与を検討する事で、体内時計の免疫機能における重要性を探索し、炎症性腸疾患や大腸癌、肥満や糖尿病などの根底に存在する新しい病態生理や新たな創薬の標的を発見することを目的としている。国内外の幅広い研究者と共同で研究を展開して行く他、RNA-seqやChIP-seqなどの網羅的な解析手法を導入することで、概日リズムと細胞増殖代謝の全体像の把握と両者の関係性を幅広く追求することを本研究の特色とする。